Ретро радиатор DerbyCH 900/160 RETRO style--> 100--> Альбом для рисования Action! ФЛОРИСТИКА 29.7 х 21 см (A4), 100 г/м², 24 л.

Альбом для рисования Action! ФЛОРИСТИКА 29.7 х 21 см (A4), 100 г/м², 24 л.

Альбом для рисования Action! ФЛОРИСТИКА 29.7 х 21 см (A4), 100 г/м², 24 л.

вид крепления: скрепка


Обзор:

Как Сделать Букет Цветов в Корзине КОРЗИНА С ЦВЕТАМИ СВОИМИ РУКАМИ Студия Флористики Olinbuket

RU2478621C2 - Производное циклогексана и его фармацевтическое применение - Google Patents

Ill o o o o. Created Date: 3/13/2018 4:24:34 PM
Деды Морозы (Рисунки и иллюстрации) - фри-лансер Анастасия Бобко [Berdsley].

Делаем стильную сумочку с цветами! Мастер класс практической флористики.


Шапочка для плавания Arena Оригинал (код 44) 100 грн Shimano Speed Master 270 H 2600 грн Решетка для гриля и барбекю 34х27 122 грн /> 100, 400 in glass bottle Supplied with P3803 and a separate bottle of buffer to adjust the phenol phase to pH 8.0 ± 0.2.

Suitability This lot of phenol:chloroform:isoamyl alcohol 25:24:1 was use tested by extracting a crude preparation of pBR322 DNA preparation from E.

Как собрать букет // Выбираем букет

coli. Based on evaluation by agarose gel electrophoresis.
Фото id: 2351.

RU2478621C2 - Производное циклогексана и его фармацевтическое применение - Google Patents

Фотографии и картинки Грузим трюмы корабля 0т 19.04.17, в альбоме группы Родина, группа для игроков - 21 фото, смотреть в социальной сети Мой Мир.


The Mandala, representing theis coloured with a vibrant palette for a true statement stitch.

The design uses whole stitches only and is of an easy skill level. 16 count white Aida is recommended for this chart.

RU2478621C2 - Производное циклогексана и его фармацевтическое применение - Google Patents

When stitched it will measure 21.8 cm x 21.8 cm or 8.6 x 8.6 inches.
Franck Provost, continues to conquer our hearts every with its style, and it has over 600 salons located throughout the world.Provost is recognized as адрес hairdresser to stars.The cutting elegance and its unique hairstyle acquire their own personality through the https://ugra.site/100/irisk-professional-m550-03-monomer-dlya-akrila-irisk-acrylic-liquid-100ml.html.


Фотографии и картинки Грузим трюмы корабля 0т 19.04.17.

RU2478621C2 - Производное циклогексана и его фармацевтическое применение - Google Patents

В альбоме группы Родина, группа для игроков - 21 фото.
Karl Joseph von Kuenburg † (21 Apr 1723 Appointed - 4 Oct 1723 Appointed, Bishop of Chiemsee) Leopold Anton Eleutherius von Firmian † (17 Jan 1724 Appointed - 22 Dec 1727 Confirmed, Archbishop of Salzburg) Jakob Ernst von Liechtenstein-Kastelkorn † (17 Jan 1728 Appointed - 26 Jan 1739 Confirmed, Bishop of Olomouc (Olmütz)) Priority date The priority date is an assumption and is not a legal conclusion.
Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.
Соединения формулы I обладают сильным анальгетическим действием как на ноцицептивную боль, так и на невропатическую боль и в меньшей степени побочными действиями.
Описано также их фармацевтическое применение.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ Настоящее изобретение относится к производным циклогексана и к их медицинскому применению.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ Боль является случаем, который сопровождается неприятным ощущением или неприятными эмоциями, которые имеют место, когда ткань повреждается или может быть повреждена.
нажмите чтобы прочитать больше грубо подразделяется на ноцицептивную боль и невропатическую боль в зависимости от ее причины.
Примеры ноцицептивной боли включают в себя физиологические боли и воспалительные боли.
Примеры терапевтических лекарственных средств от ноцицептивной боли включают в себя нестероидные противовоспалительные лекарственные средства NSAID и наркотические анальгетические средства например, опиоиди примеры терапевтических средств от невропатической боли включают антиконвульсивные агенты, антидепрессанты, противотревожные агенты и антиэпилептики, такие как габапентин и прегабалин.
Далее, в последние годы сообщается, что производные пиразола являются эффективными в качестве анальгетического или терапевтического лекарственного средства от невропатической боли Патентный документ 1 и что производное циклогексана следующей ниже формулы, имеющее сульфонил в ароматическом кольце, связанном с пиразольным кольцом, оказывает анальгетическое действие на невропатическую боль Патентный документ 2.
Далее, известно, что введение нестероидного противовоспалительного лекарственного средства сопровождается побочными эффектами, такими как желудочно-кишечная дисфункция и ренальные расстройства, а введение наркотического анальгетика сопровождается такими побочными эффектами, как констипация замедленное, затрудненное или систематически недостаточное опорожнение кишечникасонливость, тошнота и рвота.
Далее, указывалось, что введение описанных выше терапевтических лекарственных средств от невропатической боли часто сопровождается побочными эффектами центральной нервной системы, такими как вертиго головокружениетошнота и рвота, и поэтому их длительное введение затруднено.
Далее, поскольку механизм, по которому вызывается боль, в огромной степени различен между ноцицептивной болью и невропатической болью, пока еще не разработаны соединения, обладающие сильным анальгетическим действием на обе боли.
Таким образом, настоящее изобретение направлено на создание соединения, оказывающего сильное анальгетическое действие как на ноцицептивную боль, так и на невропатическую боль и проявляющего меньше побочных эффектов, и на его медицинское применение.
СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ Настоящие изобретатели провели интенсивные исследования по решению указанных выше проблем и нашли циклогексановые производные, оказывающие сильное анальгетическое действие как на ноцицептивную, так и на невропатическую боль, и указанные циклогексановые производные обладают отличной метаболической стабильностью и безопасностью.
Предпочтительно, в указанном выше производном циклогексана R адрес страницы и R 2, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом хлора, С 1-С 3 галогеналкил, С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 алкокси; R 5 и R 6, каждый независимо, представляет атом водорода, атом фтора, С 1-С 3 галогеналкил, карбоксил, С 1-С 4 алкокси, гидроксил или С 2-С 5 алкилкарбонилокси, или R 5 и R 6 могут вместе образовывать оксо группу; и R 7 ссылка на страницу R 8 представляют атомы водорода.
Более предпочтительно, в указанном выше производном циклогексана R 1 и R 2, каждый независимо, представляет трифторметил, метил или метокси; R 3 представляет атом водорода; R 4 представляет гидроксиметил или гидроксил; R 5 и R 6, каждый независимо, представляет атом водорода, атом фтора, трифторметил, карбоксил, метокси, гидроксил или ацетилокси или R 5 и R 6 вместе могут образовывать оксо группу.
Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию или средство, включающую эффективное количество указанного выше производного циклогексана или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Более предпочтительно, указанное выше фармацевтическое средство оказывает сильное анальгетическое действие также на диабетическую невропатическую боль и может подходящим образом применяться в качестве терапевтического средства от диабетической невропатической боли.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ Поскольку производное циклогексана настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство оказывает анальгетическое действие на ноцицептивную и невропатическую боль, также как и на диабетическую невропатическую боль, терапевтическое действие в отношении боли может быть оказано пациентам, страдающим от боли, этиология которой не известна.
Далее, производное циклогексана настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство оказывает сильное анальгетическое действие и имеет меньше побочных эффектов, оно может вводиться в качестве фармацевтического средства от широкого ряда болевых симптомов, включая диабетическую невропатическую боль.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ Фиг.
НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ Следующие термины, используемые в настоящем описании, определяются, как описано ниже, если не указано иное.
В общей формуле I А предпочтительно представляет собой IIc.
Y предпочтительно представляет атом серы.
R 1 и R 2, каждый независимо, представляют собой предпочтительно атом водорода, атом хлора, трифторметил, метил, этил, н-пропил, изопропил, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси или циано и, более предпочтительно, трифторметил, метил или метокси.
R 3 предпочтительно представляет атом водорода.
R 4 представляет предпочтительно гидроксил.
Предпочтительно, R 5 и R 6, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом фтора, трифторметил, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, гидроксил, ацетилокси, пропаноилокси, бутаноилокси, изобутаноилокси или пивалоилокси, или R 5 и R 6 вместе образуют оксо группу.
Более предпочтительно, R 5 и R 6, представляют собой атом водорода, атом фтора, трифторметил, карбоксил, метокси, гидроксил или ацетилокси, или R 5 и R 6 вместе образуют оксо группу.
R 7 и R 8, каждый независимо, представляет предпочтительно атом водорода или атом фтора и, более предпочтительно, атом водорода.
Конкретные предпочтительные примеры соединений, представленных общей формулой Iи их фармацевтически приемлемых солей называемых в описании ниже Соединения I показаны в Таблице 1, но они не ограничивают настоящее изобретение.
В случаях, когда в Соединении I существуют асимметрические атомы углерода, в объем настоящего изобретения включены все энантиомеры и их смеси.
Далее, в случаях, когда в Соединении I существуют стереоизомеры, в объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры и их смеси.
Далее, Соединение I может образовывать гидрат, сольват или кристаллический полиморф.
Соединение I можно синтезировать, например, в соответствии с способом получения, описанным ниже.
Символы в каждой реакционной формуле имеют значения, определенные выше, если не указано иное.
В случаях, когда сырьевой материал соединения имеет карбоксильную группу или гидроксильную группу, может быть введена обычно используемая защитная группа, и после реакции, если требуется, защитная группа может быть удалена.
Примеры защитной группы для гидроксильной группы включают С 1-С 4 алкил, фенил, тритил, С 1-С 4 аралкил например, бензилацил например, формил, ацетил и бензоилС 7-С 10 аралкил-карбонил например, бензилкарбонил и замещенный силил например, триметилсилил, триэтилсилил и трет-бутилдиметилсилил.
Примеры защитной группы карбоксильной группы включают С 1-С 4 алкил.
Способ удаления защитной группы варьирует в зависимости от типа защитной группы, и удаление может осуществляться в соответствии с способом, описанным в документе предшествующего уровня техники PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS WILEY-INTERSCIENCEили соответствующим ему способом.
В способе получения, описываемом ниже, может использоваться в качестве сырьевого соединения соль.
Примеры солей включают соли, описанные выше как фармацевтически приемлемые соли.
Соединение Iполучаемое по способу получения, описываемому ниже, может выделяться и очищаться согласно общепринятым способам, и примеры данных способов включают экстракцию растворителем, перекристаллизацию и Вокальный микрофон PVi 100 XLR />Соединение Ic может быть получено алкилированием Соединения Iaа Соединение Id может быть получено алкилированием Соединения Ib.
Соединение Ie может быть получено ацилированием Соединения Iaа Соединение If может быть получено ацилированием Соединения Ib.
Стадия 1 и Стадия 2 Реакция алкилирования Соединения Ia или Соединения Ib обычно осуществляется с помощью реакции Соединения Ia или Соединения Ib с галогенированным алкилом в растворителе в присутствии основания, и растворитель выбирается соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и простой диметиловый эфир этиленгликоля; ацетон; ацетонитрил; и N,N-диметилформамид; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры основания включают кислые карбонаты щелочных металлов, такие как кислый карбонат натрия и кислый карбонат калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия и карбонат цезия; амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин; трет-бутоксид калия; и гидрид натрия.
Количество используемого основания составляет предпочтительно 0,5-6 молей, более предпочтительно, 0,8-3 моля по отношению к 1 молю Соединения Ia или Соединения Ib.
Количество используемого галогенированного алкила составляет предпочтительно 0,5-5 молей, более предпочтительно, 0,8-2 моля по отношению к 1 молю Соединения Ia или Соединения Ib.
Температура реакции алкилирования составляет предпочтительно -78-200°С, более предпочтительно, -20-100°С.
Время реакции алкилирования варьирует в зависимости от условий реакции и предпочтительно составляет от 5 минут до 78 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 48 часов.
Стадия 3 и Стадия 4 Реакция ацилирования Соединения Ia или Соединения Ib обычно осуществляется с помощью реакции Соединения Ia или Соединения Ib с ацилирующим агентом, таким как галогенангидрид кислоты или ангидрид кислоты в растворителе в присутствии основания, и растворитель выбирается соответственно так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и 1,2-дихлорэтан; и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры основания включают пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и N,N-диметиламинопиридин.
Количество используемого галогенангидрида кислоты или ангидрида кислоты составляет предпочтительно 0,5-3 моля, более предпочтительно, 0,8-1,5 моля по отношению к 1 молю Соединения Ia или Соединения Ib.
Количество используемого основания составляет предпочтительно 0,1-6 молей, более предпочтительно, 0,8-3 моля по отношению к 1 молю Соединения Ia или Соединения Ib.
Температура реакции ацилирования составляет предпочтительно -20-150°С, более предпочтительно, 0-100°С.
Время реакции ацилирования Радиотелефон Premier Noblesse 100 в зависимости от условий реакции и предпочтительно составляет от 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 48 часов.
Соединение Ih может быть получено фторированием Соединения Ig.
Стадия 5 Фторирование Соединения Ig обычно осуществляется с помощью реакции Соединения Ig с фторирующим агентом в растворителе, и растворитель выбирается соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают углеводороды, такие как октан, гексан, бензол и толуол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан; и алкилнитрилы, такие как ацетонитрил; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры фторирующего агента включают трифториды алкиламиносеры, такие как трифторид диметиламино серы DAST и трифторид бис 2-метоксиэтил аминосеры со свойствами кислоты.
Количество используемого фторирующего агента составляет предпочтительно от 0,25 до 20 молей, более предпочтительно, от 0,5 до 4 молей по отношению к 1 молю Соединения Ig.
Температура реакции фторирования на этой странице предпочтительно -20-150°С, более предпочтительно, 0-100°С.
Время реакции фторирования варьирует в зависимости от условий реакции и предпочтительно составляет от 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 48 часов.
Соединение Ij может быть получено фторированием Соединения Ii.
Стадия 6 Реакция фторирования Соединения Ii обычно осуществляется с помощью реакции Соединения Ii с фторирующим агентом в растворителе, и растворитель выбирается соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают углеводороды, такие как октан, гексан, бензол и толуол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан; и алкилнитрилы, такие как ацетонитрил; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры фторирующего агента включают трифториды алкиламиносеры, такие как трифторид диметиламино серы DAST и трифторид бис 2-метоксиэтил аминосеры со свойствами кислоты.
Количество используемого фторирующего агента составляет предпочтительно от 0,25 до 20 молей, более предпочтительно, от 0,5 до 4 молей по отношению к 1 молю Соединения Ii.
Температура реакции фторирования составляет предпочтительно -20-150°С, более предпочтительно, 0-100°С.
Время реакции фторирования варьирует в зависимости от условий реакции и предпочтительно составляет от 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 48 часов.
Соединение Ik и Соединение Il могут быть получены восстановлением Соединения Ii.
Стадия 7 Реакция восстановления Соединения Ii обычно осуществляется с помощью реакции Соединения Ii с восстанавливающим агентом в растворителе, и растворитель выбирается соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают углеводороды, такие как октан, гексан, бензол и толуол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, простой диметиловый эфир этиленгликоля и диэтиловый эфир; и спирты, такие как метанол, этанол привожу ссылку изопропиловый спирт; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры восстанавливающего агента включают боргидрид натрия, боргидрид лития, диизобутилалюминийгидрид, литийалюминийгидрид, литийтриэтилгидрид, натрий-бис 2-метоксиэтокси алюминийгидрид и борановые комплексы.
Количество используемого восстанавливающего агента составляет предпочтительно от 0,25 до 100 молей, более предпочтительно, от 0,5 до 20 молей по отношению к 1 молю Соединения Ii.
Время реакции восстановления варьирует в зависимости от условий реакции, таких как температура реакции и количество восстанавливающего агента, и предпочтительно составляет от 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 24 часов.
Соединение Im и Соединение In могут быть получены трифторметилированием Соединения Ii.
Стадия 8 Примеры трифторметилирующего реагента включают органосиликоновые соединения, такие как трифторметил триметилсилан.
Реакция трифторметилирования с использованием органосиликонового соединения может осуществляться по способу, описанному в документе предшествующего уровня техники Journal of the American Chemical Society, 1989, Vol.
Соединение SI получают с помощью воздействия реагента Виттига LI на Соединение Iiс последующим гидролизом получающегося в результате соединения.
Применяемый реагент Виттига LI может быть промышленно доступным, но реагент можно также синтезировать в соответствии с способом, очевидным специалистам в данной области.
Соединение Io получают окислением Соединения SI.
Стадия 9 Реакция Виттига Соединения Ii обычно осуществляется с помощью реакции Соединения Ii с реагентом Виттига в растворителе в присутствии основания, и растворитель выбирается соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают углеводороды, такие как октан, гексан, бензол и толуол; и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, простой диметиловый эфир этиленгликоля и диэтиловый эфир; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры основания включают диизопропиламид лития, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, фениллитий и трет-бутиллитий.
Количество используемого основания составляет предпочтительно по этому адресу моля, более предпочтительно, 0,8-2 моля по отношению к 1 молю Соединения Ii.
Количество используемого Соединения LI составляет предпочтительно 0,5-3 моля, более предпочтительно, 0,8-2 моля по отношению к 1 молю Соединения Ii.
Температура реакции Виттига составляет предпочтительно -78 - 100°С, более предпочтительно, -78-50°С.
Время реакции Виттига варьирует в зависимости от условий реакции и предпочтительно составляет от 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 24 часов.
Реакция гидролиза для получения Соединения SI осуществляется в выбираемом соответствующим образом растворителе, который не ингибирует реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают в себя простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и простой диметиловый эфир этиленгликоля; спирты, такие как метанол, этанол и трет-бутанол; ацетонитрил; и воду; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Концентрация кислоты, используемой в реакции гидролиза, составляет предпочтительно 0,1-12 М, а количество используемой кислоты составляет предпочтительно 1 моль - избыточное количество по отношению к 1 молю Соединения Ii.
Примеры используемой в реакции гидролиза кислоты включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота Туалетная вода тестер Laura Biagiotti Di Roma для женщин мл - парфюм серная кислота; и органические кислоты, такие как уксусная кислота.
Температура реакции гидролиза составляет предпочтительно -20-200°С, более предпочтительно, 0-100°С.
Время реакции гидролиза варьирует в зависимости от условий реакции и предпочтительно составляет от 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 24 часов.
Стадия 10 Примеры окисляющего агента, используемого в реакции окисления соединения SIвключают оксид хрома VI -уксусную кислоту, реагент Джонса и хлорид натрия.
Реакция окисления осуществляется в соответствии со способом, очевидным специалистам в данной области.
Стадия 11 Реакция удаления защитной группы Соединения Ip может осуществляться в соответствии со способом, описанным в документе предшествующего уровня техники PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS WILEY-INTERSCIENCEили соответствующим ему способом.
Соединение IIIb может быть получено хлорированием Соединения IIIa.
Стадия 12 Реакция хлорирования Соединения IIIa обычно осуществляется с помощью реакции Соединения IIIa с хлорирующим агентом в растворителе, и растворитель выбирается соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и 1,2-дихлорэтан; ацетонитрил; и этилацетат; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры хлорирующего агента включают N-хлорсукцинимид NCS.
Количество используемого хлорирующего агента составляет предпочтительно 0,5-2 моля, более предпочтительно, 0,8-1,2 моля по отношению к 1 молю Соединения IIIa.
Температура реакции хлорирования составляет предпочтительно 0-200°С, более предпочтительно, 0-120°С.
Время реакции хлорирования варьирует в зависимости от условий реакции, таких как температура реакции, и предпочтительно составляет от 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 48 часов.
Соединение IIIa может быть получено циклизацией Соединения LII и Соединения SII.
Соединение LII может быть промышленно доступным, но его можно также синтезировать в соответствии со способом, очевидным специалистам в данной области.
Стадия 13 Реакция циклизации Соединения LII и Соединения SII обычно осуществляется в растворителе, выбираемом соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают спирты, такие как метанол, этанол и изопропиловый спирт; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан; бензол; толуол; уксусную кислоту; и воду; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Количество используемого Соединения LII составляет предпочтительно 0,5-1,5 моля, более предпочтительно, 0,8-1,2 моля по отношению к 1 молю Соединения SII.
В реакции циклизации может использоваться катализатор, и примеры катализатора включают органические основания, такие как триэтиламин и пиридин; неорганические кислоты, такие как соляная кислота и серная кислота; и органические кислоты, такие как уксусная кислота.
Количество используемого катализатора составляет предпочтительно 0,1-3 моля по отношению к 1 молю Соединения SII.
Температура реакции циклизации составляет предпочтительно 0-200°С, более предпочтительно, 0-120°С.
Время реакции циклизации варьирует в зависимости от условий реакции, таких как температура реакции, и предпочтительно составляет от 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 48 часов.
Соединение IV может быть получено с помощью депротонирования и окисления Соединения SIII.
Реакция окисления может осуществляться в соответствии со способом, описанным в документе известного уровня техники Tetrahedron, 1989, vol.
Стадия 14 Реакция депротонирования и реакция окисления обычно осуществляются с помощью реакции Соединения SIII с основанием и окисляющим агентом в безводном растворителе, и растворитель выбирается соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают углеводороды, такие как октан, гексан, и гептан; и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, простой диметиловый эфир этиленгликоля и диэтиловый эфир; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры основания включают бутиллитий, такой как н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий.
Количество используемого основания составляет предпочтительно 0,8-5 молей, более предпочтительно, 0,9-3 моля по отношению к 1 молю Соединения SIII.
Количество используемого Соединения LIII составляет предпочтительно 0,8-5 молей, более предпочтительно, 0,9-3 моля по отношению к 1 молю Соединения SIII.
Примеры окисляющего агента, используемого в реакции гидролиза, включают 3-фенил-2- фенилсульфонил -1,2-оксазиридин.
Температура реакции депротонирования и реакции окисления составляет предпочтительно -78-150°С, более предпочтительно, 0-50°С.
Время реакции депротонирования и реакции окисления варьирует в зависимости от условий реакции и предпочтительно составляет от 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 48 часов.
Соединение VI может быть получено с помощью реакции Соединения LIV с Соединением LV с последующим сольволизом получающегося в результате Соединения V.
Соединение LIV и Соединение LV могут быть промышленно доступными, но их можно также синтезировать в соответствии с способом, очевидным специалистам в данной области.
Стадия 15 Реакция Соединения LIV с Соединением LV обычно осуществляется в безводном растворителе в присутствии основания, и растворитель выбирается соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают углеводороды, такие как октан, гексан, бензол и толуол; и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, простой диметиловый эфир этиленгликоля и диэтиловый эфир; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры основания включают алкиллитиевые соединения, такие как метиллитий и н-бутиллитий; и соли диалкиламинов, такие как диизопропиламид лития, бис триметилсилил амид продолжение здесь и бис триметилсилил амид калия.
Количество используемого основания составляет предпочтительно 0,8-5 молей, более предпочтительно, 0,9-3 моля по отношению к 1 молю Соединения LIV.
Количество используемого соединения LV составляет предпочтительно 0,8-5 молей, более предпочтительно, 0,9-3 моля по отношению к 1 молю Соединения LIV.
Температура реакции между Соединением LIV и Соединением LV составляет предпочтительно -78-150°С, более предпочтительно, -78-100°С.
Время реакции между Соединением LIV и Нажмите чтобы узнать больше LV варьирует в зависимости от условий реакции и предпочтительно составляет от 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 48 часов.
Стадия 16 Реакция сольволиза обычно осуществляется в растворителе в присутствии основания, и растворитель выбирается соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают спирты, такие как метанол и этанол; и воду; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры основания включают карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидроксид натрия.
Количество используемого основания составляет предпочтительно 0,5-10 молей, более предпочтительно, 0,8-3 моля по отношению к 1 молю Соединения V.
Температура реакции сольволиза составляет предпочтительно -20-150°С, более предпочтительно, 0-100°С.
Время реакции сольволиза варьирует в зависимости от условий реакции и предпочтительно составляет от 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 48 часов.
Соединение SIIa может быть получено с помощью реакции Соединения VI с Соединением LVIс последующим окислением получающегося в результате Источник статьи VII.
Соединение SIIa может быть также получено по реакции Соединения VI с Соединением LVII.
Соединение LVI и Соединение LVII могут быть промышленно доступными, но они могут быть также синтезированы в соответствии со способами, очевидными специалистам в данной области.
Стадия 17 или Стадия 18 Реакция Соединения VI с Соединением LVI или Соединением LVII обычно осуществляется в безводном растворителе в присутствии основания, и растворитель выбирается соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают углеводороды, такие как октан, гексан, бензол и толуол; и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, простой диметиловый эфир этиленгликоля и диэтиловый эфир; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры основания включают алкиллитиевые соединения, такие как метиллитий и н-бутиллитий; и соли диалкиламинов, такие как диизопропиламид лития, бис триметилсилил амид лития и бис триметилсилил амид калия.
Количество используемого основания составляет предпочтительно 0,8-5 молей, более предпочтительно, 0,9-3 моля по отношению к 1 молю Соединения VI.
Количество используемого Соединения LVI или Соединения LVII составляет предпочтительно 0,8-5 молей, более предпочтительно, 0,9-3 моля по отношению к 1 молю Соединения VI.
Температура реакции Соединения VI с Соединением LVI или с Соединением LVII составляет предпочтительно -78-150°С, более предпочтительно, 0-50°С.
Время реакции Соединения VI с Соединением LVI или с Соединением LVII варьирует в зависимости от условий реакции и предпочтительно составляет от 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 48 подробнее на этой странице />Стадия 19 Реакция окисления Соединения VII обычно осуществляется с помощью реакции Соединения VII с окисляющим агентом в растворителе, и растворитель выбирается соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают углеводороды, такие как октан, гексан, бензол и толуол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан; алкилнитрилы, такие как ацетонитрил; трифторуксусная кислота; пиридин; и ацетон; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры окисляющего агента включают промышленно доступные реагенты, такие как диоксид марганца; триоксид серы-пиридин; активированный диметилсульфоксид; и реагент Десс-Мартина.
Количество используемого окисляющего агента составляет предпочтительно 0,5-3 молей, более предпочтительно, 0,8-2 моля по отношению к 1 молю Соединения VII.
Температура реакции окисления варьирует в зависимости от типа окисляющего агента и составляет предпочтительно -78-100°С, более предпочтительно, -78-40°С.
Время реакции окисления варьирует в зависимости от условий реакции, таких как тип окисляющего агента и температура реакции, и предпочтительно составляет от 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 1 до 24 часов.
Соединение IX может быть получено с помощью реакции Соединения VIII с Соединением LVIII.
Соединение VIII и Соединение LVIII могут быть промышленно доступными, но они могут быть также синтезированы в соответствии с способами, очевидными специалистам в данной области.
Стадия 20 Реакция Соединения VIII с Соединением LVIII обычно осуществляется в безводном растворителе в присутствии основания, и растворитель выбирается соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают углеводороды, такие как октан, гексан, бензол и толуол; и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, простой диметиловый эфир этиленгликоля и диэтиловый эфир; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры основания включают диизопропиламид лития, бис триметилсилил амид лития и бис триметилсилил амид калия.
Количество используемого основания составляет предпочтительно 0,8-4 моля, более предпочтительно, 0,9-3,5 моля по отношению к 1 молю Соединения VIII.
Количество используемого Соединения LVIII составляет предпочтительно 0,8-5 молей, более предпочтительно, 0,9-3 моля по отношению к 1 молю Соединения VIII.
Температура реакции Соединения VIII с Соединением LVIII составляет предпочтительно -78-150°С, более0-50°С.
Время реакции Соединения VIII с Соединением LVIII варьирует в зависимости от условий реакции и предпочтительно составляет от 5 минут до 72 часов, Пружины (50) предпочтительно, от 30 минут до 48 часов.
Соединение XI может быть получено с помощью восстановления Соединения IX с последующим окислением получающегося в результате Соединения Х.
Стадия 21 Реакция восстановления Соединения IX обычно осуществляется с помощью реакции Соединения IX с восстанавливающим агентом в растворителе, и растворитель выбирается соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают углеводороды, такие как октан, гексан, бензол и толуол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, простой диметиловый эфир этиленгликоля и диэтиловый эфир; и спирты, такие как метанол, этанол и изопропиловый спирт; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры восстанавливающего агента включают боргидрид лития, диизобутилалюминийгидрид, литийалюминийгидрид, триэтилгидрид лития, бис 2-метоксиэтокси алюминийгидрид натрия и борановые комплексы.
Количество используемого восстанавливающего агента составляет предпочтительно 0,25-100 молей, более предпочтительно, 0,5-20 молей по отношению к 1 по этому адресу Соединения IX.
Температура реакции восстановления составляет предпочтительно -78-150°С, более предпочтительно, -78-100°С.
Время реакции восстановления варьирует в зависимости от условий реакции, таких как температура реакции и количество восстанавливающего агента, и предпочтительно составляет от 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 24 часов.
Стадия 22 Реакция окисления Соединения Х обычно осуществляется с помощью реакции Соединения Х с окисляющим агентом в растворителе, и растворитель выбирается соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают трифторуксусную кислоту, пиридин, ацетон, углеводороды, такие как октан, гексан, бензол и толуол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан; и алкилнитрилы, такие как ацетонитрил; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры окисляющего агента включают промышленно доступные реагенты, такие как триоксид серы-пиридин; активированный диметилсульфоксид; и реагент Десс-Мартина.
Количество используемого окисляющего агента составляет предпочтительно 0,5-3 моля, более предпочтительно, 0,8-2 моля по отношению к 1 молю Соединения Х.
Температура реакции окисления варьирует в зависимости от типа окисляющего агента и составляет предпочтительно -78-100°С, более предпочтительно, -78-40°С.
Время реакции окисления варьирует в зависимости от условий реакции, таких как тип окисляющего агента и температура реакции, и предпочтительно составляет от 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, по этому сообщению 1 до 24 часов.
Стадия 23 Соединение XII может быть получено с помощью превращения Соединения XI в алкин.
Примеры реагента, используемого в реакции превращения, включают диметил-1-диазо-2-оксопропилфосфонат.
Реакция превращения может осуществляться в соответствии с способом, описанным в документе известного уровня техники Tetrahedron Letters, 2006, vol.
Соединение SIIb может быть получено с помощью реакции Соединения XII с Соединением LVIс последующим окислением получающегося в результате Соединения XIII.
Соединение SIIb может быть также получено по реакции Соединения XII с Соединением LVII.
Соединение LVI и Соединение LVII могут быть промышленно доступными, но они могут быть также синтезированы в соответствии со способами, очевидными специалистам в данной области.
Стадия 24 или Стадия 25 Реакция нуклеофильного присоединения Соединения XII обычно осуществляется в безводном растворителе в присутствии основания, и растворитель выбирается соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают углеводороды, такие как октан, гексан, бензол и толуол; и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, простой диметиловый эфир этиленгликоля и диэтиловый эфир; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры основания включают алкиллитиевые соединения, такие как метиллитий и н-бутиллитий; и соли диалкиламинов, такие как диизопропиламид лития, бис триметилсилил амид лития и бис триметилсилил амид калия.
Количество используемого основания составляет предпочтительно 0,8-5 молей, более предпочтительно, 0,9-3 моля по отношению к 1 молю Соединения XII.
Количество используемого Соединения LVI или Соединения LVII составляет предпочтительно 0,8-5 молей, более предпочтительно, 0,9-3 моля по отношению к 1 молю Соединения XII.
Температура реакции нуклеофильного присоединения составляет предпочтительно -78-150°С, более предпочтительно, 0-50°С.
Время реакции нуклеофильного присоединения варьирует в зависимости от условий реакции и предпочтительно составляет от 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 48 часов.
Стадия 26 Реакция окисления Соединения XIII обычно осуществляется с помощью реакции Соединения XIII с окисляющим агентом в растворителе, и растворитель выбирается соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают трифторуксусную кислоту, пиридин, ацетон, углеводороды, такие как октан, гексан, бензол и толуол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан; и алкилнитрилы, такие как ацетонитрил; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры окисляющего агента включают промышленно доступные реагенты, такие как диоксид марганца; триоксид серы-пиридин; активированный диметилсульфоксид; и реагент Десс-Мартина.
Количество используемого окисляющего агента составляет предпочтительно 0,5-3 моля, более предпочтительно, 0,8-2 моля по отношению к 1 молю Соединения XIII.
Температура реакции окисления варьирует в зависимости от типа окисляющего агента и составляет предпочтительно -78-100°С, более предпочтительно, -78-40°С.
Время реакции окисления варьирует в зависимости от условий реакции, таких как тип окисляющего агента и температура реакции, и предпочтительно составляет от 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 1 до 24 часов.
Соединение SIIIa может быть получено алкилированием Соединения XIV Соединением LX или ацилированием Соединения XVIполучаемого из Соединения XIVСоединением LXIс последующим получением Соединения XVкоторое затем циклизуют.
Соединения XIV и LX могут синтезироваться по способам, очевидным специалистам в данной области.
Соединение LXI может быть промышленно доступным, а может также синтезироваться согласно способу, очевидному специалистам в данной области.
Стадия 27 Реакция алкилирования Соединения XIV обычно осуществляется с помощью реакции Соединения XIV с галогенированным алкилом в растворителе в присутствии основания, и растворитель выбирается соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и простой диметиловый эфир этиленгликоля; ацетон; ацетонитрил; и N,N-диметилформамид; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры основания включают кислые карбонаты щелочных металлов, такие как кислый карбонат натрия и кислый карбонат калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия и карбонат цезия; амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин; трет-бутоксид калия; и гидрид натрия.
Количество используемого основания составляет предпочтительно 0,5-6 молей, более предпочтительно, 0,8-3 моля по отношению к 1 молю Соединения XIV.
Количество используемого Соединения LX составляет предпочтительно 0,5-5 молей, более предпочтительно, 0,8-2 моля по отношению к 1 молю Соединения XIV.
Температура реакции алкилирования составляет предпочтительно -78-200°С, более предпочтительно, -20-100°С.
Время реакции алкилирования варьирует в зависимости от условий реакции и предпочтительно составляет от 5 минут до 78 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 48 часов.
Стадия 28 Соединение XVI можно синтезировать из Соединения XIV в соответствии, например, со способом использования тионилхлорида, оксалилхлорида или аналогичных, который очевиден специалистам в данной области техники.
Стадия 29 Реакция ацилирования Соединения LXI Соединением XVI обычно осуществляется в растворителе в присутствии основания, и растворитель выбирается соответственно так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и 1,2-дихлорэтан; ссылка на страницу простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры основания включают пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и N,N-диметиламинопиридин.
Количество используемого основания составляет предпочтительно 0,1-6 молей, более предпочтительно, 0,8-3 моля по отношению к 1 молю Соединения XVI.
Количество используемого соединения LXI составляет 0,5-3 моля, более предпочтительно, 0,8-1,5 моля по отношению к 1 молю Соединения XVI.
Температура реакции ацилирования составляет предпочтительно -20-150°С, более предпочтительно, 0-100°С.
Время реакции ацилирования варьирует в зависимости от условий реакции и предпочтительно составляет от 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 48 часов.
Стадия 30 Реакция циклизации Соединения XV обычно осуществляется в растворителе в присутствии аммониевой соли, и растворитель выбирается так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, которые не ингибируют реакцию, включают уксусную кислоту и муравьиную кислоту; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры аммониевой соли включают ацетат аммония, формиат аммония и карбонат аммония, которые являются промышленно доступными реагентами.
Количество используемой аммониевой соли составляет предпочтительно 1-20 молей, более предпочтительно, 2-15 молей по отношению к 1 молю Соединения XV.
Температура реакции циклизации составляет предпочтительно 0-200°С, более предпочтительно, 0-120°С.
Время реакции циклизации варьирует в зависимости от условий реакции и предпочтительно составляет от 5 минут до 100 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 48 часов.
Соединение SIIIb может быть получено с помощью реакции амидирования Соединения XIVа затем тиоамидированием получающегося в результате Соединения XVII с получением Соединения XVIIIкоторое затем циклизуют с использованием Соединения LX.
Соединение XIV может быть синтезировано согласно способу, очевидному специалистам в данной области техники.
Соединение LX можно также синтезировать согласно способу, очевидному специалистам в данной области.
Стадия 31 Реакция амидирования Соединения XIV обычно осуществляется с помощью образования смешанного ангидрида в растворителе в присутствии основания с использованием эфира хлормуравьиной кислоты или аналогичных с последующей реакцией водного аммиака со смешанным ангидридом.
Растворитель выбирается соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и простой диметиловый эфир этиленгликоля; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан и хлороформ; и N,N-диметилформамид; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Примеры эфира хлормуравьиной кислоты включают метилхлорформиат, этилхлорформиат, изопропилхлорформиат и втор-бутилхлорформиат.
Количество эфира хлормуравьиной кислоты составляет предпочтительно 0,5-4 моля, более предпочтительно, 0,9-2 моля по отношению к 1 молю Соединения XIV.
Примеры основания включают неорганические основания, такие как кислый карбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин.
Количество используемого основания составляет предпочтительно 0,5-5 молей, более предпочтительно, 0,9-2,5 моля по отношению к 1 молю Соединения XIV.
Температура реакции амидирования составляет предпочтительно -78-200°С, более предпочтительно, -20-100°С с точки зрения образования смешанного ангидрида.
Что касается реакции после добавления водного аммиака, температура составляет предпочтительно -78-200°С, более предпочтительно, -20-100°С.
Время реакции амидирования варьирует в зависимости от условий реакции и предпочтительно составляет от 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 24 часов с точки зрения образования смешанного ангидрида.
Что касается реакции после добавления водного аммиака, время реакции предпочтительно составляет от 5 до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 48 часов.
Стадия 32 Реакция тиоамидирования Соединения XVII обычно осуществляется с помощью реакции Соединения XVII c реагентом Лоуссона или пентасульфатом фосфора, которые являются промышленно доступными реагентами, в растворителе.
Растворитель выбирается соответствующим образом так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают насыщенные углеводороды, такие как бензол и толуол; галогенированные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ; и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; и в качестве растворителя могут пруток Tiger3D мм синий использоваться их смеси.
Количество используемого реагента Лоуссона или пентасульфида фосфора составляет предпочтительно 0,3-4 моля, более предпочтительно, 0,4-2 моля по отношению к 1 молю Соединения XVII.
Температура реакции тиоамидирования составляет по этому адресу -20-200°С, более предпочтительно, 0-120°С.
Время реакции тиоамидирования варьирует в зависимости от условий реакции и предпочтительно составляет от 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 48 часов.
Стадия 33 Реакция циклизации Соединения XVIII обычно осуществляется в растворителе, выбираемом соответственно так, чтобы он не ингибировал реакцию.
Примеры растворителя, который не ингибирует реакцию, включают спирты, такие как метанол и этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; и ацетонитрил; и в качестве растворителя могут также использоваться их смеси.
Количество используемого Соединения LX составляет предпочтительно 0,5-4 моля, более предпочтительно, 0,9-1,5 моля, по отношению к 1 молю Соединения XVIII.
Температура реакции циклизации составляет предпочтительно -20-200°С, более предпочтительно, 0-100°С.
Время реакции циклизации варьирует в зависимости от условий реакции и предпочтительно составляет от 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 48 часов.
В случаях, когда Соединение I получают в свободной форме, его можно превратить в желаемую соль согласно известному способу или соответствующему ему способу.
Наоборот, когда оно получается в виде соли, ее можно превратить в свободную форму или какую-либо другую желаемую соль согласно известному способу или соответствующему ему способу.
Соединение I может также использоваться в виде пролекарства, и примеры пролекарства Соединения I включают соединения, которые превращаются в Соединение I по реакции с ферментами, желудочной кислотой или аналогичными в физиологических условиях в живом организме, т.
Предпочтительные конкретные примеры пролекарства в случаях, когда R 5 или R 6 Соединения I представляет собой гидроксильную группу, показаны в Таблице 2, но данные примеры не ограничивают настоящее изобретение.
Пролекарство Соединения I можно синтезировать в соответствии с известным способом из Соединения I настоящего изобретения.
Далее, пролекарством Соединения I может быть соединение, которое превращается в Соединение I в физиологических условиях, описанных в известном документе 'Iyakuhin no Kaihatsu' Development of DrugsHirokawa Shoten, 1990, vol.
Превосходное анальгетическое действие, или терапевтическое действие на невропатическую боль, или терапевтическое действие на диабетическую невропатическую боль Соединения I можно оценить с использованием соответствующей животной модели.
Примеры соответствующих животных моделей, что касается ноцицептивной боли, включают модель мышей, которые корчатся от боли под действием уксусной кислоты, крысиная или мышиная модель испытания с формалином, крысиная модель воспаления, вызываемого каррагенином, испытание на острую боль на крысах с горячей пластиной и испытание на острую боль с подергиванием хвостом на крысах.
Примеры соответствующих животных моделей на невропатическую боль включают мышиную или крысиную модель с частичным перевязыванием седалищного нерва и мышиную или крысиную модель с перевязыванием спинного нерва, и примеры соответствующей животной модели на диабетическую невропатическую боль включают мышиную или крысиную модель диабетической невропатии, вызываемой стрептозотоцином STZ.
Поскольку Соединение I обладает превосходным анальгетическим действием или терапевтическим действием на невропатическую боль, или терапевтическим действием на диабетическую невропатическую боль, данное соединение может применяться в качестве фармацевтического средства и предпочтительно используется как анальгетическое, терапевтическое лекарственное средство от невропатической боли или терапевтическое лекарственное средство от диабетической невропатической боли.
В случаях, когда Соединение I используется как анальгетик, оно предпочтительно применяется от ноцицептивной боли.
Примеры ноцицептивной боли включают боль вследствие повреждений, таких как переломы и резаные раны; послеоперационной боли; спинной боли; боли от ушибов; суставной боли; боли в нижней части спины; мышечной боли; боли после удаления зубов; зубной боли; аппендицита; хронического ревматоидного артрита; ревматической лихорадки; остеоартрита; анкилозирующего спондилита; деформирующего спондилеза; шейно-плечевого синдрома; периартрита; целлюлита; острого отита; простатита; альвеолярного периостита; и боль вследствие воспалительных заболеваний, таких как вагинит.
В дополнение, описанная выше ноцицептивная боль включает глубинную боль и висцеральную боль например, головную боль; боль в животе; спинную боль; сидром хронической тазовой боли; боль вследствие эндометриоза; боль вследствие уролитиаза или мочекаменной болезни или уретральных конкрементов; болевые колики вследствие заболевания пищеварительных органов; тазовую боль; и боль при урологических заболеваниях.
В случаях, когда Соединение I используется как анальгетик, примеры более предпочтительных заболеваний, о которых идет речь, включают хронический ревматоидный артрит, остеоартрит, постоперационнную боль, боль суставов, боль в нижней части спины, мышечную боль и зубную боль.
Соединение I используется как терапевтическое лекарственное средство от невропатической боли, а также как терапевтическое лекарственное средство от диабетической невропатической боли.
Примеры невропатической боли здесь включают раковую боль, боль при опоясывающем герпесе, постгерпетическую невралгию, невралгию, связанную со СПИД'ом и тригеминальную невралгию.
Диабетическая невропатическая боль обозначает здесь боль вследствие диабетической невралгии.
Соединение I полезно также для лечения острой и хронической боли.
Острая боль обычно продолжается в течение короткого периода времени, и примеры ее включают постоперативную боль, боль после удаления зубов и тригеминальную невралгию.
Хроническая боль определяется как боль, которая продолжатся в течение 3-6 месяцев.
Она включает соматогенную боль и психогенную боль, и примеры ее включают хронический ревматоидный артрит, остеоартрит и постгерпетическую невралгию.
Фармацевтическая композиция, содержащая Соединение Iпоказывает отличное анальгетическое действие или терапевтическое действие на невропатическую боль или диабетическую невропатическую боль в случаях, когда она вводится млекопитающим например, мышам, крысам, хомякам, кроликам, кошкам, собакам, коровам, овцам, обезьянам или людямособенно людям.
В дополнение, Соединение I может использоваться не только как анальгетическое или терапевтическое лекарственное средство от невропатической боли, но также в терапевтических способах от боли или невропатической боли, или при терапевтическом применении от боли или невропатической боли.
Далее, Соединение I может применяться в терапевтических способах или при терапевтическом использовании от диабетической невропатической боли.
Дозировочная форма Соединения I может применяться для орального или парентерального введения Соединения I как оно есть, или после смешения с ним фармацевтически приемлемого носителя.
Примеры дозировочной формы лекарственного продукта, содержащего Соединение Iв случаях, когда он вводится орально, включают таблетки например, таблетки с сахарным и таблетки с пленочным покрытиемпилюли, гранулы, порошки, капсулы например, мягкие капсулы и микрокапсулысиропы, эмульсии и суспензии; примеры дозировочной формы в случаях, когда она вводится парентерально, включают инъекции, пропитывающие агенты, капли и медицинские свечи.
Соединение эффективно также для формулирования лекарственного средства в виде препарата замедленного высвобождения путем комбинирования лекарственного средства с соответствующей основой например, полимером масляной кислоты, полимером гликолевой кислоты, сополимером масляной кислоты - гликолевой кислоты, смесью полимера масляной кислоты и полимера гликолевой кислоты, или сложного эфира полиглицерина жирной кислоты.
Получение лекарственного продукта, содержащего Соединение Iв виде описанной выше дозировочной формы может осуществляться известным способом, используемым обычно в области составления лекарственных рецептур.
Примеры эксципиента или наполнителя включают лактозу, глюкозу, крахмал, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразный солодковый лакричный корень, манит, кислый карбонат натрия, фосфат кальция и сульфат кальция.
Примеры связующего агента включают растворы крахмальной пасты, растворы аравийской камеди, растворы желатина, растворы трагаканта, растворы карбоксиметилцеллюлозы, растворы альгината натрия и глицерин.
Примеры дезинтегрирующего агента включают крахмал и карбонат кальция.
Примеры смазочного агента включают стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарат кальция и очищенный тальк.
Примеры подслащивающего агента включают глюкозу, фруктозу, инвертный сахар, сорбит, ксилит, глицерин и простой сироп.
Примеры поверхностно-активного агента включают лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, сорбитановый эфир моножирной кислоты и полиоксил 40-стеарат.
Примеры суспендирующего агента включают аравийскую камедь, альгинат натрия, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и бентонит.
Примеры эмульгирующего агента включают аравийскую камедь, трагакант, желатин и полисорбат 80.
Дневная доза рецептуры варьирует в зависимости от состояния и веса тела пациента, типа соединения, пути введения и аналогичных и составляет предпочтительно 1 мг-1000 мг в случае орального продолжить взрослому с весом тела около 60 кгкоторая вводится в одно и то же время или раздельно несколько раз.
В случаях, когда рецептура вводится парентерально, дневная доза составляет предпочтительно 0,01 мг - 100 мг на 1 кг веса тела, которая вводится внутривенно.
Соединение I может также использоваться после смешения, или в комбинации с еще одним лекарством в соответствующем количестве для того, чтобы дополнить или усилить терапевтическое или профилактическое действие, или чтобы снизить дозу.
Соединение I может использоваться в комбинации, например, со следующими лекарственными средствами.
Примеры противокашлевых агентов, отхаркивающих и противокашлевых отхаркивающих агентов включают декстрометорфан, бенпроперин, димеморфан, клофеданол, эфедрин, хускод, фоминобен, метилэфедрин, ацетилцистеин, амброксол, карбоцистеин, бромгексин, эпразинон, экстракт вишневой коры, кодеин, дигидрокодеин и типепидин.
Примеры бронхорасширяющих агентов включают кленбутерол, кромогликат, салбутамол, салметерол, тулобутерол, теофиллин и прокатерол.
Примеры язвенных антисептических лекарственных средств включают азулен, алдиокса, ирсогладин, екабет, омепразол, орнопростил, циметидин, сукралфат, сулпиридин, цетраксат и фамотидин.
Примеры антибиотиков включают амоксициллин, азитромицин, эритромицин, кларитромицин, тетрациклин и доксициклин.
Примеры наркотических анальгетических агентов включают алкалоид опия, этилморфин, оксикодон, морфин, кокаин, фентанил и петидин.
ПРИМЕРЫ Настоящее изобретение будет сейчас описано более подробно со ссылкой на Ссылочные Примеры и Примеры.
Однако данное изобретение на ограничивается ими.
Названия растворителей, заключенные в скобках в данных ЯМР, указывают растворители, используемые для измерений.
Для измерения 400 МГц ЯМР спектра использовали аппарат ядерно-магнитного резонанса типа JNM-AL400 производства фирмы JEOL LTD.
Химические сдвиги приводились для тетраметилсилана и выражались в δ единица: млн.
Каждый сигнал выражался в s нажмите для продолжения с синглетd - д дублетt - т триплетq - кв квартетquint - квинт квинтетsept - септ септетm - м мультиплетbr - шир широкийdd - дд двойной дублетdt - дт двойной триплетddd - ддд двойной дублет дублетовdq - дкв двойной квартетtd - тд триплет дублетов или tt - тт триплет триплетов.
Все используемые растворители были промышленно доступны.
YFLC W-prep2XY производства Yamazen Corporation использовали для флэш-хроматографии.
Исходные материалы соединений настоящего изобретения и синтез промежуточных соединений описываются в Ссылочных Примерах далее.
Среди соединений, используемых для синтеза соединений Ссылочных Примеров, для которых способ синтеза не описывается, использовали промышленно доступные соединения.
Реакционный раствор вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Для растворения остатка добавляли метанол 320 мли туда добавляли карбонат калия 55,3 г, 0,400 моль.
Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и получившийся реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении.
К остатку добавляли дистиллированную воду, и продукт реакции экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали дистиллированной водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Ссылочный Пример 2 1- 3-Гидрокси-3- п-толил пропин-1-ил циклогексанол К раствору 1-этинилциклогексанола 500 мг, 4,02 ммоль в тетрагидрофуране 20 млпо каплям при -78°С добавляли 2,77М н-бутиллитий раствор в н-гексане, 3,6 мл, 9,90 ммольи полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 часа.
К реакционному раствору при -78°С добавляли п-толуальдегид 0,52 мл, 4,40 ммольи полученному раствору давали постепенно нагреться до комнатной температуры при перемешивании.
К реакционному раствору добавляли дистиллированную воду и 1М соляную кислоту, чтобы сделать смесь кислотной, и продукт реакции экстрагировали этилацетатом.
Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
После чего к реакционному раствору, по каплям, при -72°С, в течение 5 минут добавляли п-толуальдегид 10,2 мл, 86,4 ммольи полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 30 минут.
Реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония.
Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
После чего, по каплям, при -72°С, в течение 10 минут добавляли 4-метоксиальдегид 3,52 мл, 28,9 ммольи полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 60 минут.
Реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония.
Реакционный PLA Tiger3D 1.75 мм синий экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
После чего, по каплям, при -72°С, в течение 10 минут добавляли 4-хлорбензальдегид 4,06 мл, 28,9 ммольи полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 60 минут.
Реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония.
Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Следующие соединения были получены тем же способом, как описано выше.
Реакционный раствор фильтровали через Целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Реакционный раствор фильтровали через Целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
После чего, по каплям, при -78°С, в течение 20 минут добавляли раствор N-метокси-N-метил-6-метилникотинамида 614,5 мг, 3,41 ммоль в тетрагидрофуране 5 мли полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 30 минут.
Реакционному давали нагреться до комнатной температуры и вливали в насыщенный водный раствор нажмите для продолжения аммония.
Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Реакционный раствор фильтровали через Целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Реакционный раствор фильтровали через Целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Следующие соединения были получены тем же способом, как описано выше.
После чего реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении.
К остатку добавляли воду, и продукт реакции экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали 1М соляной кислотой, дистиллированной водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
После чего реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении.
К остатку добавляли воду, и продукт реакции экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали дистиллированной водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении.
К that Пленка для ламинирования пакетная Office Kit, 216 x 303 мм, 175 мкм, глянцевая, 100 шт.

(PLP11523-1) was добавляли дистилированную воду, и продукт реакции экстрагировали этилацетатом.
Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
После чего реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении.
К остатку добавляли воду, и продукт реакции экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали 1М соляной кислотой, дистиллированной водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
После чего реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении.
К остатку добавляли воду, и продукт реакции экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали дистиллированной водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Следующие соединения были получены тем же способом, как описано выше.
Снова добавляли 4-диметиламинопиридин 48,4 мг, 0,396 ммольи полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 6 часов.
Реакцию гасили путем добавления к реакционному раствору воды, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Ссылочный Пример 79 Ацетат с-4-метокси-1- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан- r-1-ила К раствору ацетата с-4-гидрокси-1- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан- r-1-ила Сравнительный Пример 26 0,150 г, 0,357 ммоль в N,N-диметилформамиде 1,8 мл добавляли 55% гидрид натрия 23,4 мг, 0,535 ммоль и метилйодид 29,0 мкл, 0,464 ммоль при перемешивании с охлаждением льдом, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов.
Реакцию гасили путем добавления к реакционному раствору воды при перемешивании с охлаждением льдом, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Ссылочный Пример 80 Ацетат 4- 4-фтор-1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил - с-4-гидроксициклогексан- r-1-ила К раствору ацетата с-4-гидрокси-4- 1- 4-метоксифенил п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан- r-1-ила Ссылочный Пример 57 130 мг, 0,309 ммоль в ацетонитриле 3,09 мл добавляли Selectfluor TM 120 мг, 0,340 ммольи полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов.
К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
Ссылочный Пример 81 Ацетат 1- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил -4-оксоциклогексан-1-ила К раствору ацетата с-4-гидрокси-1- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан- r-1-ила Сравнительный Пример 26 142 мг, 0,338 ммоль в дихлорметане 3,38 мл Пакет Zip-Lock 12*17 см (гриппер).

В упаковке 100 шт. реагент Десс-Мартина 172 мг, 0,405 ммольи полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 часов.
Ссылочный Пример 82 с-4-Гидрокси-4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил - цис-циклогексан- r-1-карбальдегид К раствору хлорида метоксиметил трифенилфосфония 546,3 мг, 1,59 ммоль в тетрагидрофуране 1,3 млпо каплям, при -40°С, добавляли трет-бутоксид калия 178,7 мг, 1,59 ммольи полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 60 минут.
К реакционному раствору по каплям, при -40°С добавляли раствор 4-гидрокси-4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан-1-она Пример 37 200 мг, 0,53 ммоль в тетрагидрофуране 1,35 мли полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов.
К реакционному раствору при 0°С добавляли 6М водную соляную кислоту, и полученный раствор перемешивали в течение 12 часов.
К реакционному раствору добавляли дистиллированную воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Полученный раствор перемешивали в течение 18 часов.
Реакцию гасили путем добавления к реакционному раствору насыщенного раствора бикарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
После чего добавляли бензилхлорметиловый эфир 0,379 мл, 2,45 ммольи полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 1,5 часов.
К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
К остатку добавляли 3М водный раствор гидроксида натрия 1,0 мли полученный раствор перемешивали в течение 4 часов.
Реакционный раствор экстрагировали простым эфиром, и органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Реакцию гасили путем добавления к реакционному раствору водного раствора хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Реакцию гасили путем добавления к реакционному раствору воды, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали последовательно 20% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Реакцию читать полностью путем добавления к реакционному раствору воды, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Затем добавляли 4-метилбензальдегид 0,178 мл, 1,51 ммольи полученному раствору давали постепенно нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 часа.
К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Реакционный раствор фильтровали через Целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
После чего реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении.
К остатку добавляли воду, и продукт реакции экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали 1М соляной кислотой, дистиллированной водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
Реакционный раствор охлаждали на льду и по каплям при 0°С к нему добавляли 50% водный Матричный видео и стерео аудио; 100 МГц гидроксида натрия, пока он не становился щелочным.
После чего полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом и концентрировали при пониженном давлении.
К реакционному раствору при -78°С добавляли 2,66М н-бутиллитий 1,47 мл, ммольи полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 часа.
К реакционному раствору добавляли 1,4-циклогександионмоноэтиленкеталь 524 мг, 3,36 ммольи полученный раствор оставляли для постепенного нагрева до комнатной температуры при перемешивании.
К реакционному раствору добавляли 1М соляную кислоту для подкисления смеси, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
После добавления по каплям полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут.
К реакционному раствору добавляли 28% водный раствор аммиака 1,5 мли полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа.
Органический слой отделяли от реакционного раствора, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
К реакционному раствору добавляли метанол, и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении.
К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Реакционный раствор при -78°С добавляли к раствору 3-фенил-2- фенилсульфонил -1,2-оксазиридина 546 мг, 2,09 ммоль в тетрагидрофуране 8,7 мли полученный раствор оставляли для постепенного нагрева до комнатной температуры при перемешивании.
К реакционному раствору добавляли дистиллированную воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Ссылочный Пример 97 Ацетат 4-гидрокси-4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил - цис-циклогексил 2-бензилоксикарбониламино К раствору 1- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан- цис-1,4-диола Пример 2-В 76,0 мг, 0,201 ммоль в дихлорметане 2,00 мл при комнатной температуре добавляли триэтиламин 0,084 мл, 0,60 ммоль2-бензилоксикарбониламиноуксусную кислоту 46,2 мг, 0,241 ммольгидрохлорид 1-этил-3- 3-диметиламинопропил карбодиимида 46,2 мг, 0,241 ммоль и 1-гидроксибензотриазол 15,4 мг, 0,100 ммольи полученный раствор перемешивали в течение 20 часов.
К реакционному раствору добавляли дистиллированную воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Ссылочный Пример 98 S -4-Гидрокси-4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил - цис-циклогексил 2- бензилоксикарбониламино -3-метилбутаноат синтезировали тем же способом, как описано в Ссылочном Примере 97.
Ссылочный Пример 99 S -4-Гидрокси-4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексил метил 2- бензилоксикарбониламино -3-метилбутаноат К раствору 1- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан- цис-1,4-диола Пример 2-В 199 мг, 0,506 ммоль в дихлорметане 3,00 мл при комнатной температуре добавляли молекулярные сита 4А 300 мг и диизопропилэтиламин 0,210 мл, 1,21 ммольи полученный раствор охлаждали до -50°С.
При той же температуре последовательно добавляли S -йодометил 2-бензилоксикарбониламино-3-метилбутаноат 0,187 мл, 1,26 мммоль и трифторметансульфонат серебра 232 мг, 0,904 ммольи полученный раствор перемешивали в течение 2 часов.
После чего полученный раствор перемешивали при -30°С в течение 14 часов.
К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, и полученный раствор фильтровали через Целит.
Фильтрат промывали солевым раствором, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Ссылочный Пример 100 Дибензил 4-гидрокси-4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил - цис-циклогексилфосфат К раствору 1- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан- цис-1,4-диола Пример 2-В 200 мг, 0,528 ммоль в тетрагидрофуране 2,6 мл последовательно добавляли 55% гидрид натрия 55,3 мг, 1,27 ммоль и тетрабензилпирофосфонат 370 мг, 0,687 ммоль при перемешивании с охлаждением льдом, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов.
Реакционный раствор охлаждали на льду и к нему добавляли воду.
Полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Что касается соединений настоящего изобретения, то были синтезированы соединения следующих Примеров 1-71 и Сравнительных Примеров 1-30.
В качестве соединений, используемых для синтеза соединений Примеров, для которых способ синтеза не описывается, использовались промышленно доступные соединения.
Пример 1 1- 1- 4-Метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексанол К суспензии 4-метоксифенилгидразина 165 мг, 0,944 ммоль в этаноле 5,0 мл добавляли триэтиламин 258 мкл, 1,88 ммольи полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут.
Полученный раствор добавляли к раствору 3- 1-гидроксициклогексил -1- 4-толил -2-пропин-1-она Ссылочный Пример 14 214 мг, 0,883 ммоль в этаноле 3,0 мли полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов.
Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли дистиллированную воду.
Полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
Пример 2 1- 1- 4-Метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан- транс-1,4-диол 2-А К раствору 4-гидрокси-4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан-1-она Пример 37 8,00 г, 21,3 ммоль в метаноле 200 мл добавляли боргидрид натрия 804 мг, 21,3 ммоль.
Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем вливали в 1М соляную кислоту.
Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
IR KBr, см -1 : 3344, 2929, 2875, 1740, 1516, 1443, 1369, 1251, 1032, 1001, 832.
IR KBr, см- 1 : 3303, 2918, 1517, 1442, 1366, 1248, 1063, 1026, 837, 807.
Пример 3 1- 1- 4-Метоксифенил -5- 6-метилпиридин-3-ил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан- цис-1,4-диол К раствору 4-гидрокси-4- 1- 4-метоксифенил -5- 6-метилпиридин-3-ил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан-1-она Пример 38 109,5 мг, 0,29 ммоль в метаноле 1,5 мл добавляли боргидрид натрия 12,1 мг, 0,32 ммоль.
Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут, и затем к нему добавляли 1М соляную кислоту.
Реакционный раствор промывали этилацетатом, и водный слой подщелачивали 1М водным раствором гидроксида натрия, с последующим экстрагированием полученной смеси дважды этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии силикагель, этилацетатполучая указанное в заголовке соединение 30,6 мг, 0,81 ммоль, 28% в виде белого твердого вещества.
IR KBr, см https://ugra.site/100/zerkalo-velvex-otto-100.html : 3444, 2933, 2858, 1516, 1249, 1067, 968, 839.
Пример 4 1- 1,5-Бис 4-метоксифенил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан- транс-1,4-диол 4-А К раствору 4- 1,5-бис 4-метоксифенил -1Н-пиразол-3-ил -4-гидроксициклогексан-1-она Пример 39 523 мг, 1,38 ммоль в метаноле добавляли боргидрид натрия 65 мг, 1,7 ммоль.
Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и концентрировали при пониженном давлении.
К остатку добавляли дистиллированную воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии для разделения на низкополярный компонент и высокополярный компонент.
IR KBr, см -1 : 3379, 1613, 1517, 1503, 1251, 1180, 1032, 1001, 835.
IR KBr, см -1 : 3385, 1613, 1517, 1503, 1250, 1064, 1031, 970, 835.
Пример 5 1- 5- 4-Хлорфенил -1- 4-метоксифенил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан- транс-1,4-диол 5-А К раствору 4- 5- 4-хлорфенил -1- 4-метоксифенил -1Н-пиразол-3-ил -4-гидроксициклогексан-1-она Пример 40 619 мг, 1,56 ммоль в метаноле 15,6 мл добавляли боргидрид натрия 59,0 мг, 1,56 основываясь на этих данных />Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем вливали в 1М соляную кислоту.
Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Пример 6 1- 1- 4-Хлорфенил -5- п-толил-1Н-пиразол-3-ил циклогексан- транс-1,4-диол 6-А К раствору 4-гидрокси-4- 1- 4-хлорфенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан-1-она Пример 41 510 мг, 1,34 ммоль в метаноле 13 мл добавляли боргидрид натрия 53 мг, 1,40 ммольи полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов.
Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, а затем растворяли в этилацетате и промывали дистиллированной водой и солевым раствором.
Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
IR KBr, см -1 : 3365, 2946, 1496, 1442, 1368, 1241, 1095, 1059, 1014, 970, 887.
Соединения следующих Примеров были получены с помощью той же процедуры, как описано выше.
IR KBr, см -1 : 3343, 2918, 1518, 1440, 1367, 1266, 1240, 1196, 1159, 1107, 1007, 824, 810.
IR KBr, см -1 : 3375, 2937, 2870, 1519, 1502, 1440, 1362, 1217, 1193, 1112, 1064, 1042, 1017, 973, 886, 821, 804.
IR KBr, см -1 : 3337, 2920, 1599, 1506, 1437, 1366, 1005, 810, 765, 696.
IR KBr, см -1 : 3374, 2919, 1596, 1505, 1440, 1361, 1217, 1112, 1064, 1044, 1019, 973, 886, 819, 799, 771, 693.
Реакционный раствор охлаждали на льду, и по каплям, при 0°С добавляли 50% водный раствор гидроксида натрия, пока он не становился щелочным.
После чего полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия перейти на источник концентрировали при пониженном давлении.
IR KBr, см- 1 : 3321, 2929, 1712, 1518, 1463, 1299, 1249, 1179, 1114, 1027, 961, 821.
Реакционный раствор охлаждали на льду, и по каплям, при 0°С добавляли 50% водный раствор гидроксида натрия, пока он не становился щелочным.
После полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Реакционный раствор нейтрализовали путем вливания в охлажденный льдом 10% водный раствор гидроксида натрия.
Полученный раствор подщелачивали путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом.
Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
Реакционный раствор охлаждали на льду, и по каплям, при 0°С добавляли 50% водный раствор гидроксида натрия, пока он не становился щелочным.
После чего полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Реакционный раствор подщелачивали путем вливания в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Следующие соединения были получены с помощью той же процедуры, как описано выше.
Для гашения реакции к реакционному добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Пример 58 Ацетат 4- 4-хлор-1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил - с-4-гидроксициклогексан- r-1-ила К раствору ацетата с-4-гидрокси-4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан- r-1-ила Пример 57 140 мг, 0,333 ммоль в ацетонитриле 1,66 мл добавляли N-хлорсукцинимид 49 мг, 0,366 ммоль.
Полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 15 часов и охлаждали до комнатной температуры.
К реакционному раствору добавляли солевой раствор, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
Пример 59 1- 4-Хлор-1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан- цис-1,4-диол К раствору ацетата 4- 4-хлор-1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил - с-4-гидроксициклогексан-r-1-ила Пример 58 67 мг, 0,147 ммоль в метаноле 1,5 мл добавляли карбонат калия 102 мг, 0,736 ммольи полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов.
К реакционному раствору добавляли воду для гашения реакции, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Пример 60 t-4-Фтор-4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан- r-1-ол К раствору ацетата с-4-гидрокси-4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан- r-1-ила Пример 57 100 мг, 0,238 ммоль в дихлорметане 1,19 мл добавляли Deoxofluor TM 48 мкл, 0,262 ммольи полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут.
К реакционному раствору добавляли 1М соляную кислоту, и полученный раствор экстрагировали хлороформом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток.
К раствору полученного остатка в читать статью 2,4 мл добавляли карбонат калия 164 мг, 1,18 ммольи полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов.
К реакционному раствору добавляли воду для гашения реакции, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Пример 61 4,4-Дифтор-1- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексанол К раствору ацетата 1- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил -4-оксоциклогексан-1-ила Ссылочный Пример 81 110 мг, 0,263 ммоль в дихлорметане 2,63 мл добавляли трехфтористую диметиламино серу DAST 104 мкл, 0,578 ммольи полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов.
К реакционному раствору добавляли 1М соляную кислоту, и полученный раствор экстрагировали хлороформом.
Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток.
К раствору полученного остатка в тетрагидрофуране 193 мкл и метаноле 386 мкл добавляли водный раствор гидроксида натрия 193 мкл, 0,772 ммольи полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов.
К реакционному раствору добавляли воду для гашения реакции, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Пример 62 1- 1- 4-Метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил -4- трифторметил циклогексан- цис-1,4-диол К раствору 4-гидрокси-4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексанона Пример 37 620 мг, 1,65 ммоль в тетрагидрофуране 6,60 мл при 0°С добавляли трифторметил триметилсилан 535 мкл, 3,62 ммоль.
После чего по каплям к нему добавляли фторид тетра- н-бутиламмония TBAF, 1М раствор в тетрагидрофуране 362 мкл, 0,36 ммольи полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов.
К реакционному раствору добавляли фторид тетра- n-бутиламмония TBAF, 1М раствор в тетрагидрофуране 3,29 мл, 3,29 ммоль.
Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 основываясь на этих данных, и затем вливали в 1М соляную кислоту.
Реакционный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
IR KBr, см -1 : 3402, 2954, 1517, 1463, 1305, 1250, 1249, 1179, 1121, 1056, 1024, 834.
Пример 63 4-Метокси-1- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексанол К раствору ацетата с-4-метокси-1- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан- r-1-ила Ссылочный Пример 79 124 мг, 0,284 ммоль в метаноле 2,8 мл добавляли карбонат калия 197 мг, 1,42 ммольи полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов.
К реакционному раствору добавляли воду для гашения реакции, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
IR KBr, см -1 : 3425, 2937, 1516, 1443, 1369, 1300, 1249, 1171, 1099, 1030, 968, 834, 801.
Пример 64 4-Гидрокси-4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил - цис-циклогексанкарбоновая кислота К раствору с-4-гидрокси-4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил - цис-циклогексан- r-1-карбальдегида Ссылочный Пример 82 124,9 мг, 0,32 ммоль в т-бутаноле 2,4 мл добавляли дистиллированную воду 0,8 мл и 2-метил-2-бутен 101 мкл, 0,96 ммольи полученный раствор охлаждали на льду.
При 0°С к нему добавляли дигидрофосфат натрия 42,1 мг, 0,35 ммоль и хлористокислый натрий 72,3 мг, 0,80 ммольи полученную смесь перемешивали в течение 5 минут.
Смесь нагревалась до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 1 часа, а затем охлаждали до 0°С.
После чего к ней добавляли водный раствор тиосульфата натрия, и полученную смесь перемешивали.
К смеси добавляли приведенная ссылка соляную кислоту и этилацетат, и полученный раствор экстрагировали.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
IR KBr, см -1 : 3523, 2928, 1706, 1517, 1252, 831.
Пример 65 4- Гидроксиметил -4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил-1Н-пиразол-3-ил - транс-1,4-циклогексанол 65-А К раствору 4- бензилоксиметил -4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан-1-она Ссылочный Пример 91 387 мг, 0,804 ммоль в метаноле 8,0 мл добавляли боргидрид натрия 30,4 мг, 0,804 ммоль.
Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем вливали в 1М соляную кислоту.
Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток.
К раствору полученного остатка в метаноле 8,0 млв атмосфере водорода добавляли 10% палладий на угле 86,0 мг, 0,080 ммольи полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов.
Реакционный раствор фильтровали через Целит и концентрировали при пониженном давлении.
Реакционный раствор охлаждали до 0°С и подщелачивали путем добавления 10% водного раствора гидроксида натрия и насыщенного раствора бикарбоната натрия.
Полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
Пример 67 4- 4,5-Бис 4-метоксифенил оксазол-2-ил циклогексан- транс-1,4-диол 67-А К раствору 4-гидрокси-4- 4,5-бис 4-метоксифенил оксазол-2-ил циклогексан-1-она Пример 66 395 мг, 1,00 ммоль в метаноле 20 мл добавляли боргидрид натрия 47 мг, 1,24 ммольи полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов.
Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли дистиллированную воду.
Полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
IR KBr, см -1 : 3356, 1613, 1600, 1520, 1503, 1254, 1182, 1033, 999, 966, 834.
IR KBr, см -1 : 3364, 1615, 1599, 1520, 1500, 1302, 1252, 1176, 1069, 1053, 1028, 965, 833.
Реакционный раствор подщелачивали путем вливания в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении.
Пример 69 1- 4- 4-Метоксифенил -5- п-толил тиазол-2-ил циклогексан- транс-1,4-диол 69-А К раствору 4-гидрокси-4- 4- 4-метоксифенил -5- п-толил тиазол-2-ил циклогексан-1-она Пример 68 186 мг, 0,471 ммоль в метаноле 4,7 мл добавляли боргидрид натрия 36 мг, 0,943 ммольи полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа.
Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, затем растворяли в этилацетате и промывали дистиллированной водой и солевым раствором.
Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
IR KBr, см -1 : 3409, 2923, 1613, 1515, 1252, 1179, 1004, 815.
IR KBr, см -1 : 3418, 2938, 1611, 1515, 1249, 1177, 1058, 816.
Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и растворяли в тетрагидрофуране 3,0 мл.
К реакционному раствору добавляли дистиллированную воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом, с последующей промывкой солевым раствором.
Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
IR KBr, см -1 : 3460, 2940, 1610, 1515, 1494, 1442, 1310, 1245, 1175, 1035, 1005, 837, 813.
IR KBr, см -1 : 3419, 2940, 1611, 1515, 1443, 1290, 1250, 1175, 1120, 1066, 993, 837, 814.
Пример 71 Этил 4-гидрокси-4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил-1Н-пиразол-3-ил - цис-циклогексанкарбоксилат К раствору 4-гидрокси-4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил - цис-циклогексанкарбоновой кислоты Пример 64 41,6 мг, 0,10 ммоль в ДМФ 1,0 мл добавляли карбонат калия 41,4 мг, 0,3 ммоль и этилйодид 24,8 мкл, 0,3 ммольи полученный раствор перемешивали в течение 2 часов.
К реакционному раствору добавляли солевой раствор, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Соединения следующих Сравнительных Примеров 1-25 были получены с помощью той же процедуры, как в Примерах 2-6, описанных выше.
IR KBr, см -1 : 3326, 2939, 1516, 1249, 1069, 834.
IR KBr, см -1 : 3342, 2921, 1516, 1439, 1368, 1227, 1196, 1156, 1005, 840, 810.
IR KBr, см -1 : 3374, 2938, 2876, 1515, 1436, 1416, 1362, 1238, 1192, 1167, 1111, 1092, 1064, 1018, 973, 886, 843, 799.
IR KBr, см -1 : 3355, 2931, 1516, 1249, 1003, 830.
IR KBr, см -1 : 3412, 2937, 1609, 1517, 1444, 1300, 1251, 1159, 1066, 971, 839.
IR KBr, см -1 : 3366, 2936, 1499, 1362, 1231, 1002, 840.
IR KBr, см -1 : 3459, 2937, 1602, 1500, 1374, 1231, 1071, 963.
IR KBr, см -1 : 3399, 2933, 1609, 1515, 1444, 1368, 1228, 1159, 1073, 999, 840, 815.
IR KBr, см -1 : 3369, 2941, 1609, 1515, 1236, 1159, 1066, 973, 841.
IR KBr, см -1 : 3361, 2932, 1604, 1502, 1438, 1363, 1231, 1000, 812, 766.
IR KBr, см -1 : 3349, 2941, 1601, 1502, 1436, 1359, 1232, 1066, 834.
IR KBr, см -1 : 3363, 2926, 1613, 1509, 1440, 1364, 1231, 1001, 818.
IR KBr, см -1 : 3422, 2930, 1594, 1504, 1364, 1306, 1150, 958, 781.
IR KBr, см -1 : 3402, 2932, 1594, 1505, 1364, 1305, 1153, 961, 780.
К реакционному Комбинированный котел Каракан 12 кВт двухконтурный добавляли воду для гашения реакции, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали 3G/4G VT2-3G/4G LED дБ, 100 мВт) пониженном давлении.
Сравнительный Пример 27 4-Метокси-4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил-1Н-пиразол-3-ил циклогексанол К раствору ацетата с-4-гидрокси-4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан- r-1-ила Пример 57 200 мг, 0,476 ммоль в N,N-диметилформамиде 2,4 мл добавляли 55% гидрид натрия 31,1 мг, 0,713 ммоль и метилйодид 39,0 мкл, 0,618 ммоль при перемешивании с охлаждением льдом.
Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов.
К реакционному раствору добавляли воду при перемешивании с охлаждением льдом, и полученный раствор перемешивали в течение 15 минут с последующим экстрагированием этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
IR KBr, см -1 : 3407, 2937, 1516, 1457, 1368, 1298, 1249, 1185, 1071, 1035, 969, 833.
Сравнительный Пример 28 1- 4-Фтор-1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан- цис-1,4-диол К раствору ацетата 4- 4-фтор-1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил - с-4-гидроксициклогексан- r-1-ила Ссылочный Пример 80 90 мг, 0,205 ммоль в метаноле 2,0 мл добавляли карбонат калия 142 мг, 1,03 ммольи полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов.
К реакционному раствору добавляли воду для гашения реакции, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Сравнительный Пример 29 4- 4-Фтор-1- 4-метоксифенил -5- 4-толил -1Н-пиразол-3-ил -1- N-гидрокси-N-метилкарбамоил -4-пиперидинол К раствору 4- 4-фтор-1- 4-метоксифенил -5- 4-толил -1Н-пиразол-3-ил -4-пиперидинола 3,61 г, 9,46 ммоль в тетрагидрофуране 946 мл при 0°С добавляли трифосген 1,12 г, 3,78 ммоль и триэтиламин 1,65 мл, 11,8 ммольи полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 40 минут.
К реакционному раствору добавляли гидрохлорид N-метилгидроксиламина 988 мг, 11,8 ммоль и триэтиламин 3,43 мл, 24,6 ммольи полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов.
Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и к реакционному раствору добавляли дистиллированную воду.
Полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали 1М соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
IR KBr, см -1 : 3382, 1630, 1513, 1440, 1251, 1164, 1108, 1031, 836.
Сравнительный Пример 30 4- 3-Циклогексил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил -2- гидроксиметил бензолсульфонамид К суспензии 4-гидразин-2- гидроксиметил бензолсульфонамида 224 мг, 0,884 ммоль в этаноле 4,0 мл добавляли триэтиламин 246 мкл, 1,77 ммоль и 1-циклогексил-3-фенилпропан-1,3-дион 185 мг, 0,803 ммольи полученный раствор перемешивали при 100°С в течение 72 часов.
К реакционному раствору добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Пример 72 Действие на ноцицептивную боль Исследовали Соединение I с использованием модели мышей с корчами от действия уксусной кислоты, на которой можно оценить ноцицептивную боль.
Экспериментальный способ Самцов мышей ddY возрастом 5-6 недель держали в голоде в течение не менее 16 часов, в течение которых воду давали без ограничения.
В качестве наполнителя раствора испытуемого соединения использовали диметилсульфоксид называемый здесь далее как ДМСО :Твин 80:дистиллированную воду 1:1:8 или 27% гидроксипропил-β-циклодекстрин называемый здесь далее как HP-β-CD.
В течение 10 подсчитывали число корчей, имеющих место, спустя 10 минут после введения раствора уксусной кислоты, и число корчей использовали в качестве показателя боли.
Среднее число корчей, получаемое в группе с наполнителем, определяли в 100%, а доза испытуемого соединения, при которой подавлялось 50% корчей, представляли в виде показателя ED 50.
Результаты Результаты показаны в Таблице 10.
Данные результаты указывают на то, что Соединение I оказывает превосходное анальгетическое действие.
Пример 73 Действие или эффект на модели мыши с перевязыванием седалищного нерва Исследовали анальгетическое действие Соединения I модели мыши с перевязыванием седалищного нерва модель Seltzer.
Приготавливали модель невропатической боли в соответствии с способом Seltzer и др.
Группу, в которой седалищный нерв обнажали, но не перевязывали, предоставляли в качестве контрольной группы Sham.
Что касается движения SLV Valeto 420040 невропатической боли называемой здесь далее von Frey испытаниемышей держали в акриловых клетках NATSUME SEISAKUSHOпомещенных на сетках в течение, по крайней мере, 1 часа для привыкания, и использовали нить North Coast Medical Inc.
Отмечали поведение, выражающееся в избегании или спасении, имевшее место после применения механической стимуляции, 0: отсутствие реакции, 1: показывали медленное и слабое поведение по избеганию в ответ на стимуляцию, 2: показывали быстрое поведение по избеганию без вздрагивания поведение со встряхиванием ног быстро и продолжительно или нажмите чтобы узнать больше поведение с облизыванием ног3: показывали поведение с быстрым избеганием со вздрагиванием или облизываниеми все оценки, полученные в повторяемых трижды испытаниях по сдавливанию, использовали в качестве показателя боли.
Испытание von Frey осуществляли через 7 дней после операции по перевязыванию седалищного нерва для получения предварительной оценки до орального введения испытуемого соединения, а также осуществляли, спустя 1 час, 2 часа и 3 часа после орального введения, с получением величин, используемых в качестве показателей анальгетического действия.
Результаты показаны на Фиг.
Абсцисса указывает на время в часах после введения испытуемого соединения.
В качестве наполнителя раствора испытуемого соединения в экспериментах Фиг.
Фармакологическое действие оценивали по способу статистического анализа с помощью множественного непарного t-теста, скорректированного по способу Дуннетта с использованием группы носителя Перевязывание + Наполнитель в каждое время измерения в качестве контроля.
На основе результатов теста von Frey с соединениями Примера 2-А Фиг.
Из данных результатов видно, что Соединение Iимеющее циклогексановый скелет, оказывает длительное эффективное действие на невропатическую боль.
Как показано в Таблице 11, на основании результатов испытания von Frey, осуществляемого, спустя 1 час после орального введения соединений Примера 4-В, Примера 30, Примера 31, Примеров 59, 64 и 67-В, все указанные соединения значительно улучшали общую оценку von Frey относительно группы с наполнителем.
Таким образом, обнаружено, что данные соединения являются эффективными против невропатической боли.
Пример 74 Действие на модели мыши с болью вследствие диабетической невралгии Исследовали анальгетическое действие Соединения I с использованием модели мыши с болью вследствие действия стрептозотоцина называемой здесь далее диабетическая невралгия, вызываемая STZна которой можно было оценить диабетическую невропатическую боль.
Через семь дней после введения STZ проводили испытание von Frey на мышах с диабетом, как в описанном выше случае оценки невропатической боли, и отбирали отдельных особей, показывающих общую оценку 5 или выше, в качестве особей с болезненным состоянием вследствие диабетической невралгии.
Отобранных особей разделяли на группы так, чтобы общая оценка стала равной среди групп, с последующим оральным введением испытуемых соединений.
Через один час после орального введения дополнительно проводили испытание von Frey, и полученную оценку использовали как показатель анальгетического действия.
Результаты показаны на Фиг.
В качестве наполнителя суспензии испытуемого соединения использовали 0,5% метилцеллюлозу.
Фармакологическое действие оценивали по способу статистического анализа с использованием в качестве контроля группы с введением STZ + с введением наполнителя с помощью теста Вильямса для группы с введением соединения Примера 2-В и непарного t-теста для группы с введением прегабалина.
По данным этих испытаний обнаружено, что Соединение I является эффективным от боли вследствие диабетической невралгии.
Пример 75 Анализ микросомной стабильности печени человека и мыши Проводили анализ микросомной стабильности печени, который, как известно, является in vitro анализом для оценки стабильности соединений против печеночного метаболизма, для оценки стабильности Соединения I против печеночного метаболизма человека и мыши.
Эксперименты проводили в целом 4 раза для сочетаний соединения Примера 2-В или соединения Сравнительного Примера 29 в качестве испытуемого соединения и микросом печени человека Xenotech или микросом печени мыши Xenotech в качестве микросом печени.
Соответствующие реагенты, используемые для анализа микросомной стабильности печени, получали следующим образом.
Анализ микросомной стабильности печени осуществляли в соответствии со следующей процедурой.
Сначала реагенты, перечисленные в Таблице 12 исключая микросомысмешивали вместе с получением реакционной смеси, и добавляли аликвоты реакционной смеси в 130-мкл объемах в 4 лунки которые играют роль соответственно как лунка для 0-минутной реакции, лунка для 30-минутной реакции, лунка для 20-минутной реакции и лунка для 10-минутной реакции на 96-луночной трубчатой планшете BM Equipment Co.
Всю планшету покрывали силиконовой крышкой и планшету подвергали предварительной инкубации путем погружения в водную ванну при 37°С на 10 минут.
Реакцию далее продолжали при сохранении планшеты, погруженной в водную ванну при 37°С.
Через тридцать минут после начала реакции планшету удаляли из водной ванны, и в каждую лунку добавляли 120 мкл ацетонитрила с последующим закрыванием планшеты крышкой, взбалтыванием планшеты в течение 10 секунд прямым миксером и остановкой реакции 10-минутным охлаждением льдом.
Более высокая величина присущего клиренса печени указывает на более быстрый метаболизм соединения в микросомах печени.
По результатам данных испытаний обнаружено, что Соединение Iимеющее циклогексановый скелет, заметно улучшает метаболическую стабильность в печени.
Таблица 14 показывает результаты анализа стабильности микросом печени человека.
По сравнению со Сравнительным Примером 29 в Таблице 13, Примеры 2-А, 4-В, 28, 30, 33, 35, 59, 62, 64 и 67-В показали более низкий присущий клиренс печени, указывая на то, что метаболическая стабильность в печени улучшалась.
Самцов мышей CD1 ICR 7 недельного возраста, которых ранее кормили без ограничения гранулами Oriental Больше информации Co.
Кормление мышей начинали снова через 4 часа после введения.
В случае внутривенного введения раствора животное фиксировали держателем, и введение осуществляли через хвостовую вену без анестезии, с использованием шприца с приложенной к нему инъекционной иглой 25 G.
В случае орального введения использовали шприц с приложенной к нему питающей иглой без анестезии, для ускорения попадания раствора в желудок.
Что касается мышей, которым раствор вводили внутривенно, кровь брали в целом 8 раз из яремной вены или из сердца, спустя 5, 15 и 30 минут и 1, 2, 4, 8 и 24 часа после внутривенного введения.
Что касается мышей, которым раствор вводили орально, кровь брали 8 раз из яремной вены или из сердца, спустя 15, 30 и 45 минут и 1, 2, 4, 8 и 24 часа после орального введения.
Дополнительно, из яремной вены или из сердца мышей, которым раствор не вводили, кровь брали в качестве пустого опыта.
К 50 мкл образца мышиной плазмы или образца мышиной плазмы, разбавленного холостой плазмой, добавляли раствор внутреннего стандарта и 150 мкл метанола, и получающуюся смесь перемешивали с последующим охлаждением смеси при 4°С в течение 20 минут.
Что касается образцов для калибровочной кривой, таким же способом приготавливали холостую плазму, к которой добавляли стандартный раствор.
Каждый образец после охлаждения центрифугировали Hitachi Kokai Co.
Для каждого из экспериментов с внутривенным и оральным введением 3-кратно вычисляли средний уровень в плазме в каждой временной точке, и осуществляли РК анализ с использованием полученных величин Фиг.
РК параметр вычисляли с использованием WinNonlin Pharsight с помощью анализа независимого от моделей внутривенное введение: Модель 201, оральное введение: Модель 200.
Дополнительно, вычисляли биодоступность ВА с помощью стандартизации путем деления AUC 0-24hr от временной точки внутривенного введения или орального введения до временной точки конечного отбора крови дозами.
Как показано на Фиг.
Далее, ВА, который указывает коэффициент оральной абсорбции, составлял 88% для соединения Примера 2-В, но для соединения Сравнительного Примера 29 он был ниже, чем 54%.
Из данных результатов испытания явствует, что Соединение Iимеющее циклогексановый скелет, заметно улучшает метаболическую стабильность по сравнению с похожими соединениями, не имеющими циклогексанового скелета.
Пример 77 Оценка безопасности с использованием мышей 1.
Экспериментальная методика Мышам Crlj:CD1 ICR 7-недельного возраста повторно вводили орально Соединение Примера 2-В или Сравнительного Примера 29 в течение 5 дней, и проводили наблюдение клинических признаков, измерение веса тела, гематологию, химию крови, объемистую аутопсию, измерение веса органов и гистопатологию.
Дополнительно, в день 1 и день 5 после введения проводили измерение ТК.
Подтверждалась подверженность воздействию соответствующих соединений.
По данным результатам можно ожидать, что циклогексановое производное Iпредставленное в Примере 2-В, ввиду безопасности превосходит соединение, описанное в Патентном Документе 1.
Пример 78 Синтезировали пролекарства Примера 2-В.
К реакционной жидкости добавляли гидрид натрия 26,4 мг, 0,66 ммольи получающуюся смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут, с последующим добавлением к ней по каплям диметилкарбамоилхлорида 84 мкл, 0,9 ммоль.
Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и к реакционной жидкости добавляли солевой раствор, с последующей экстракцией этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, с последующим концентрированием при пониженном давлении.
Циклогексил-4-гидрокси-4- 1- 4-метоксифенил -5-п-толил-1Н-пиразол-3-ил -цис-циклогексилкарбонат 78-В Раствор 1- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан-цис-1,4-диола Пример 2-В 250 мг, 0,66 ммоль в тетрагидрофуране 2,2 мл охлаждали на льду, и к нему добавляли гидрид натрия 63,4 мг, 1,45 ммольс последующим перемешиванием получающейся смеси при той же температуре в течение 10 минут.
Затем к смеси добавляли циклогексил-1-йодэтилкарбонат 354 мг, 1,18 ммольи получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов.
К реакционной жидкости добавляли солевой раствор, и получающуюся смесь экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, с последующим концентрированием при пониженном давлении.
Следующие соединения были получены тем же способом, как описано выше.
Затем к смеси добавляли янтарный ангидрид 99 перейти на страницу, 0,99 ммольи получающуюся смесь перемешивали в течение 12 часов, с последующим добавлением к реакционной жидкости 1М соляной кислоты и этилацетата и экстракцией этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, с последующим концентрированием при пониженном />Циклогексил- 4-гидрокси-4- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил -цис-циклогексилокси этилкарбонат 78-F К раствору 1- 1- 4-метоксифенил -5- п-толил -1Н-пиразол-3-ил циклогексан-цис-1,4-диола Пример 2-В 400 мг, 1,05 ммоль в дихлорметане 5,4 мл добавляли циклогексил 1-йодоэтилкарбонат 567 мг, 1,90 ммольдиизопропилэтиламин 460 мкл, 2,64 ммоль и хлорид серебра 273 мг, 1,90 ммольи получающуюся смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов, с последующим охлаждением смеси до комнатной температуры и фильтрованием реакционной жидкости через целит.
К фильтрату добавляли 1М соляную кислоту и этилацетат, и получающуюся смесь экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, с последующим концентрированием при пониженном давлении.
С помощью той же процедуры, что описана выше, получали следующие соединения.
Реакционную жидкость фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
С помощью той же самой процедуры, описанной выше, получали следующее соединение.
Реакционную жидкость фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Реакционную жидкость фильтровали нажмите сюда целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ Циклогексановое производное настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство может оказывать анальгетическое действие против ноцицептивной боли, невропатической боли и диабетической невропатической боли и имеет меньше побочных действий, поэтому оно может применяться в качестве фармацевтического средства от широкого ряда болевых симптомов.
Производное циклогексана по п.
Производное циклогексана по п.
Производное циклогексана по п.
Производное циклогексана по п.
Производное циклогексана по п.
Производное циклогексана по п.
Производное циклогексана по п.
Производное циклогексана по п.
Производное циклогексана по п.
Производное циклогексана по п.
Производное циклогексана по любому из пп.
Производное циклогексана по п.
Анальгетическое средство, включающее эффективное количество производного циклогексана, согласно любому из пп.
Терапевтическое лекарственное средство от диабетической невропатической боли, включающее эффективное количество производного циклогексана, согласно любому из пп.
Reddy's Research Foundation Pyrazoles having antiinflammatory activity 2002-12-02 2002-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co.
Azole derivatives 2002-12-02 2006-02-20 Astellas Pharma Inc.

Комментарии 13

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *