Ретро радиатор DerbyCH 900/160 RETRO style--> 100--> Proel HPC505 - Коаксиальный кабель для колонок, 2 х 2,5 мм2, в катушке 100 м

Proel HPC505 - Коаксиальный кабель для колонок, 2 х 2,5 мм2, в катушке 100 м

Proel HPC505 - Коаксиальный кабель для колонок, 2 х 2,5 мм2, в катушке 100 м



Обзор:

Homemade удлинитель на катушке

Коаксиальный кабель для колонок, 2 х 2,5 мм2, в катушке 100 м Склад (г.Красногорск): 0 м 5 (м.Белорусская): 0 м
Proel HPC620BK - Колоночный ультрагибкий кабель, диаметр 8,9мм (2 жилы х 2,5 мм2), в катушке 100 м купить цена.

5

PROEL HPC505 - ugra.site


2 х 1 5. В катушке: 200 м. 2 х 2.5 кв. мм Коаксиальный.

Каллы из атласных лент (мастер-класс)

Кабель для 5.
Кабель Audioquest HD6-1 white. Видео кабель в 5, длина 100 м, 75 Ом, коаксиальная конструкция, подходящие разъемы ITC-18, центральный проводник из меди (2,5% серебра), посеребренная оплетка. 5 /> Купить кабель акустический на катушке QED (C-QO/100) Original по низкой цене в интернет-магазине AllCables 5 Москва.QED (C-QO/100) Original - аксессуары, отзывы, описание, фото, инструкция.

5 /> Аудио кабель Proel HPC305 5 и крепкий, плоский, качественный, две жилы в медном экране, диаметр 5 мм, в катушке 100 м 185 Купить
Это ужасно.

Наличествует содержание комикса и очень странный интерфейс. Настроек. 5

PROEL HPC505 - ugra.site

У меня 5, что несмотря на версию 2.5 - она только в начале разработки. Плюсы: логотип милый
Для этого необходимо: белая или бежевая атласная лента шириной 5 см.

Аудиокабель-выбор правильного калибра

– 50см. 5 атласная лента шириной 2,5 см. – 35 см. зеленая атласная лента шириной 5 см.

Купить Proel HPC505 - Коаксиальный кабель для колонок | Цена, отзывы

– 30см. (можно взять шириной 2,5см – 60.
кабель кабель кабель кабель кабель кабель кабель кабель кабель кабель кабель кабель.
В данном ролике мы рассмотрим каким образом можно реализовать требование по работе с лимитно-заборными.

БОСТИАН Ольга ЛОМОВСКАЯ Дэвид К.
ДАДЛИ Original Assignee Раптор Фармасьютикалз Инк.
Priority date The priority date is an assumption and is not a legal conclusion.
Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.
Salmonellosis the bacteria being Salmonella typhi, i.
Typhoid fever Abstract Изобретение относится к применению левофлоксацина или офлоксацина в дозе от 20 мг до 400 мг в день для лечения микробной инфекции у пациента.
Технический результат: изобретение касается применения левофлоксацина или офлоксацина в эффективных дозировках для лечения микробной инфекции.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ Описание предшествующего уровня техники В течение последнего полувека антибиотики являлись эффективными средствами для лечения инфекционных заболеваний.
Со времени создания противомикробной терапии до конца 1980-х, большинство бактериальных инфекций у пациентов в развивающихся странах можно было контролировать, за исключением случаев, когда инфекция имела место в органе или в среде, куда антибиотики было сложно доставить или они были неэффективны, таких как бактериальные инфекции кровеносной системы у пациентов с сепсисом или бактериальные инфекции в легких при кистозном фиброзе.
Однако, даже в случае обычных инфекций, в ответ на усиленное применение противомикробных средств получили широкое распространение множественные механизмы устойчивости, которые представляют опасность при клиническом применении даже наиболее агрессивной антибактериальной терапии.
Увеличение числа штаммов, устойчивых к противомикробным средствам, стало весьма обычным делом в большинстве больниц и центров медико-санитарной помощи.
Последствия роста числа устойчивых штаммов включают повышенную заболеваемость и смертность, более продолжительный период госпитализации пациентов и увеличение стоимости лечения.
Бактерии выработали различные механизмы для преодоления действия противомикробных ссылка на подробности />Данные механизмы устойчивости могут быть специфическими по отношению к молекуле или семейству противомикробных средств или могут быть неспецифическими и лежать в основе устойчивости к неродственным противомикробным средствам.
У одного бактериального штамма могут существовать несколько механизмов устойчивости, и данные механизмы могут действовать независимо или они могут действовать синергично для преодоления действия противомикробного средства или сочетания противомикробных средств.
Специфические механизмы включают разрушение лекарственного средства, инактивацию лекарственного средства посредством ферментативной модификации и изменение мишени для лекарственного средства.
Существуют, однако, более общие механизмы лекарственной устойчивости, при которых доступ противомикробного средства к мишени предотвращается или снижается путем уменьшения переноса противомикробного средства в клетку или путем увеличения выведения лекарственного средства из клетки в окружающую среду.
Оба механизма способны снижать концентрацию лекарственного средства в участке-мишени и позволяют бактериям выживать в присутствии одного или большего количества противомикробных средств, которые иначе бы ингибировали или лизировали бактериальные клетки.
Некоторые бактерии используют оба механизма, сочетая низкую проницаемость клеточной стенки включая мембраны с активным выведением противомикробных средств.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ Различные варианты осуществления изобретения относятся к композициям и способам для оптимальной противомикробной активности для лечения инфекций дыхательных путей и легких у людей и субъектов ветеринарной помощи с применением кратковременного быстрого аэрозольного введения и посредством доставки лекарственного средства в высокой концентрации непосредственно к пораженной ткани.
В частности, в некоторых вариантах осуществления концентрированные дозы веществ из фторхинолонового класса антибиотиков доставляют, для получения максимальных концентраций активного лекарственного средства, к дыхательным, легочным и другим не-пероральным локальным участкам, включая, но не ограничиваясь, следующими: кожа, прямая кишка, влагалище, уретра, мочевой пузырь, глаз и ухо.
Поскольку, как известно, различные лекарственные средства проявляют различные противомикробные эффекты в зависимости от дозы, формы, концентрации и схемы доставки, некоторые варианты осуществления относятся к конкретным препаратам и параметрам доставки, которые обеспечивают противомикробные эффекты, являющиеся терапевтически значимыми.
Настоящее изобретение включает, не ограничиваясь ими, конкретные фторхинолоновые антибиотики, такие как левофлоксацин, полученные в форме, допускающей аэрозольное введение, соответствущее конкретным концентрациям и критериям противомикробного средства, необходимым для лечения пациентов с разными бактериальными инфекциями.
Данные препараты и способы применимы с коммерчески доступными ингаляторами для одной или более товарно-рыночных возможностей для аэрозольных терапевтических средств.
Аэрозольное введение непосредственно в носовую полость, дыхательные пути и легочные отделы путем интраназальной или пероральной ингаляции позволяет осуществлять доставку лекарственного средства в высокой концентрации к очагу респираторной инфекции с меньшим риском вне-респираторной токсичности, связанной с не-респираторным способом доставки лекарственного средства.
Более того, прямое введение в очаг инфекции допускает очень высокие локальные уровни лекарственного средства, свойство, делающее возможным поражающий эффект по принципу «быстрое введение, высокая концентрация, локальное воздействие», специфичный для данного класса антибиотиков.
Соответственно, поскольку противомикробный эффект конкретного соединения антибиотика и терапевтической композиции варьирует в зависимости от препарата и параметров доставки, можно разработать новые композиции и способы доставки для существующих лекарственных соединений, для которых меняют рецептуру и вводят при помощи новых методов доставки.
Благодаря данному открытию, способы лечения других местных инфекций могут также получить преимущества в виде высокой концентрации, прямого воздействия фторхинолона на инфицированную кожу, прямую кишку, влагалище, уретру, мочевой пузырь, глаз и ухо.
Особенностью настоящего изобретения является применение кратковременного быстрого аэрозольного введения, доставляющего лекарственное средство в высокой концентрации непосредственно к пораженной ткани ELF, мокрота, BAL, ткань аэрозольным способом доставки для лечения бактериальной инфекции у животных на этой странице людей.
Кроме клинических и фармакологических требований, предъявляемых к любой композиции, предназначенной для терапевтического введения, следует также учитывать многие физико-химические особенности, уникальные для лекарственного соединения.
Другие факторы, которые следует учитывать при разработке формы продукта, включают физико-химические свойства и антибактериальную активность фторхинолона, симптомы болезни, клиническую приемлемость и приверженность пациента к лечению.
Наряду с формой продукта следует учитывать и упаковку.
Каждое отдельно упакованное вещество будет изготовлено так, чтобы смешивать его предварительно или во время внесения в устройство доставки.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение относится к аэрозольной или местной доставке фторхинолоновых противомикробных средств, таких как левофлоксацин.
Левофлоксацин обладает подходящими характеристиками растворимости, позволяющими вводить клинически необходимые количества фторхинолона в виде аэрозоля например, путем жидкостного распыления, порошкового распыления или дозаторного введения или местно например, водная суспензия, масляный препарат и тому подобное или как капельное вливание, опрыскивание, суппозиторий, мазь или протирание или тому подобное и может быть использован в способах для экстренной или профилактической медицинской помощи инфицированным позвоночным животным, например, с бактериальной инфекцией, или субъектам при риске заражения.
Другие включают: офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, моксифлоксацин, тосуфлоксацин, пазуфлоксацин, руфлоксацин, флероксацин, балофлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксацин, эноксацин, норфлоксацин, клинафлоксацин, грепафлоксацин, ситафлоксацин, марбофлоксацин, орбифлоксацин, сарафлоксацин, данофлоксацин, дифлоксацин, энрофлоксацин, гареноксацин, прулифлоксацин, оламуфлоксацин, DX-619, TG-873870 и DW-276.
В предпочтительном варианте осуществления данным способом лечат бактериальную инфекцию у субъекта, применяя концентрированный аэрозольный левофлоксацина, введенный субъекту, инфицированному патогенными бактериями в легких.
Терапевтический способ может также включать диагностический этап, такой как выявление пациента, инфицированного определенными патогенными бактериями или устойчивыми бактериями.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает выявление пациента, зараженного бактериями, которые способны развивать устойчивость к фторхинолоновым противомикробным средствам.
В некоторых вариантах осуществления доставленного количества аэрозольного левофлоксацина достаточно для того, чтобы преодолеть устойчивость или предотвратить развитие устойчивости к левофлоксацину.
В другом варианте осуществления предлагают способ профилактической медицинской помощи субъекту, включающий введение https://ugra.site/100/komplekt-chernil-dlya-canon-inktec-c905-c908-100-ml-h-4-sht.html, подверженному микробной инфекции или хроническому переносчику бессимптомной или слабовыраженной микробной инфекции фторхинолонового противомикробного средства для достижения минимальной ингибирующей концентрации противомикробного средства в очаге потенциальной или текущей инфекции.
В одном варианте осуществления способ дополнительно включает выявление субъекта, как субъекта, для которого есть риск получить бактериальную инфекцию или есть риск обострения инфекции.
В другом варианте осуществления предлагают способ экстренной или профилактической медицинской помощи пациенту путем аэрозольного введения фторхинолона, чтобы достичь и поддерживать пороговую концентрацию лекарственного средства в легких, которую можно измерить как уровни лекарственного средства в жидкости эпителиальной выстилки ELFмокроте, легочной ткани или жидкости бронхиального лаважа BAL.
Один вариант осуществления включает применение кратковременного быстрого аэрозольного введения, доставляющего лекарственное средство в высокой концентрации непосредственно к пораженной ткани для лечения бактериальной инфекции у животных и людей.
В другом варианте осуществления предлагают способ лечения микробной инфекции у субъекта, включающий введение субъекту, инфицированному микробами, фторхинолонового противомикробного https://ugra.site/100/gorniy-gibrid-rock-machine-crossride-250-2009.html для достижения минимальной ингибирующей концентрации противомикробного средства в очаге инфекции.
В одном варианте осуществления способ дополнительно включает выявление субъекта, инфицированного микробами, которые устойчивы к противомикробному веществу.
В другом варианте осуществления предлагают способ экстренной или профилактической медицинской помощи пациенту посредством не-перорального или не-назального местного введения фторхинолона, чтобы достичь и поддерживать пороговую концентрацию лекарственного средства в очаге инфекции или при риске инфицирования.
Один вариант осуществления включает применение кратковременного быстрого аэрозольного введения, доставляющего лекарственное средство в высокой концентрации непосредственно к пораженной ткани для лечения или профилактики бактериальной инфекции в коже, тканях прямой кишки, влагалища, уретры, глаза и ушной раковины.
В другом варианте осуществления предлагают способ введения фторхинолонового противомикробного средства ингаляцией, где вдыхаемый жидкий или порошковый аэрозоль имеет средний размер частиц от примерно 1 микрона до 10 микрон в массовом среднем аэродинамическом диаметре и геометрическое стандартное отклонение размера частиц меньше или равное примерно 3 микрона.
В другом варианте осуществления размер частиц составляет от 2 микрон до примерно 5 микрон в массовом среднем аэродинамическом диаметре и геометрическое стандартное отклонение размера частиц меньше или равное примерно 2 микрона.
В одном варианте осуществления геометрическое стандартное отклонение размера частиц меньше или равно примерно 1,8 микрон.
В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, минимальная ингибирующая концентрация фторхинолонового противомикробного средства читать полностью в очаге инфекции в течение, по меньшей мере, примерно 5-минутного периода, по меньшей мере, примерно 10-минутного периода, по меньшей мере, примерно 20-минутного периода, по меньшей мере, примерно 30-минутного периода, по меньшей мере, примерно 1-часового периода, 2-часового периода, по меньшей мере, примерно 4-часового периода или других временных значений с интервалом в четверть часа.
Эффективная минимальная ингибирующая концентрация MIC фторхинолонового противомикробного средства является достаточной для того, чтобы вызвать терапевтический эффект и данный эффект можно локализовать в очаге инфекции.
В некоторых вариантах осуществления, таких как применительно к легочной зоне, фторхинолоновое противомикробное средство вводят одним или большим количеством введений, так, чтобы достичь значения респираторно доставляемой суточной дозы, по меньшей мере, от примерно 5 мг до примерно 50 мг, включая все интегральные значения в диапазоне, такие как 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 и 45 миллиграмм.
Аналогично, фторхинолоновое противомикробное средство вводят одним Зрительная Navigator 20-80x70 большим количеством введений, так, чтобы достичь значения респираторно доставляемой суточной дозы, по меньшей мере, от примерно 50 до примерно 100 мг, включая все интегральные значения в диапазоне, такие как 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, и 95 мг.
В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, фторхинолоновое противомикробное средство вводят одним или большим количеством введений, так, чтобы достичь значения респираторно доставляемой суточной apologise, Разъем mini Jack (Stereo) Oyaide P-3.5GL well вплоть до 150 мг, включая все интегральные значения в диапазоне, такие как 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140 и 145 мг.
Фторхинолоновое противомикробное средство вводят в желаемой респираторно доставляемой дозе в течение менее, чем 20 минут, менее, чем 10 минут, менее, чем 7 минут, менее, чем 5 минут, менее, чем 3 минуты и менее, чем 2 минуты.
В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, противомикробное средство выбирают из группы, состоящей из офлоксацина, ломефлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина, гатифлоксацина, гемифлоксацина, моксифлоксацина, тосуфлоксацина, пазуфлоксацина, руфлоксацина, флероксацина, балофлоксацина, спарфлоксацина, тровафлоксацина, эноксацина, норфлоксацина, клинафлоксацина, грепафлоксацина, ситафлоксацина, марбофлоксацина, орбифлоксацина, сарафлоксацина, данофлоксацина, дифлоксацина, энрофлоксацина, гареноксацина, прулифлоксацина, оламуфлоксацина, DX-619, TG-873870 и DW-276, хотя предпочтительным является левофлоксацин.
В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, бактерии являются грамотрицательными бактериями, такими как Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, гомологичная группа Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii и Bacteroides splanchnicus.
В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, бактерии являются грамотрицательными анаэробными бактериями, в качестве неограничивающего примера они включают Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, гомологичную группу Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii и Bacteroides splanchnicus.
В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, бактерии являются грамположительными анаэробными бактериями, в качестве неограничивающего примера они включают Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium tetini и Clostridium botulinum.
В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, бактерии являются кислотоустойчивыми бактериями, в качестве неограничивающего примера они включают Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare и Mycobacterium leprae.
В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, бактерии являются атипичными бактериями, в качестве неограничивающего примера они включают Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae.
В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, субъектом является человек.
В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, субъектом является человек, страдающий кистозным фиброзом.
В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, субъектом является человек страдающий пневмонией, хроническим обструктивным заболеванием легких или синуситом, или человек, которому проводят механическую вентиляцию легких.
В одном таком варианте осуществления раствор обладает концентрацией проникающих ионов от примерно 30 мМ до примерно 300 мМ.
В другом варианте осуществления предлагают фармацевтическую композицию, которая включает простой жидкий фторхинолоновый противомикробный препарат, обладающий концентрацией проникающих ионов от примерно 30 мМ до примерно 300 мМ и, предпочтительно, от примерно 50 мМ до 200 мМ.
В одном таком варианте осуществления один или больше проникающих ионов в композиции выбирают из группы, состоящей из хлорида и бромида.
В одном таком варианте осуществления раствор обладает концентрацией проникающих ионов от примерно 30 мМ до примерно 300 мМ.
В другом варианте осуществления предлагают фармацевтическую композицию, которая включает сложный жидкий фторхинолоновый противомикробный препарат, обладающий концентрацией проникающих ионов от примерно 30 мМ до примерно 300 мМ.
В одном таком варианте осуществления один или больше проникающих ионов в композиции выбирают из группы, состоящей из хлорида и бромида.
В другом варианте осуществления предлагают фармацевтическую композицию, которая включает сложный жидкий фторхинолоновый противомикробный препарат, обладающий концентрацией проникающих ионов от примерно 50 мМ до примерно 200 мМ.
В одном таком варианте осуществления один или больше проникающих ионов в композиции выбирают из группы, состоящей из хлорида и бромида.
В одном таком варианте осуществления раствор обладает концентрацией проникающих ионов от примерно 30 мМ до примерно 300 мМ.
В другом варианте осуществления предлагают фармацевтическую композицию, которая включает сложный суспензионный фторхинолоновый противомикробный препарат, обладающий концентрацией проникающих ионов от примерно 30 мМ до примерно 300 мМ.
В одном таком варианте осуществления один или больше проникающих ионов в композиции выбирают из группы, состоящей из хлорида и бромида.
В другом варианте осуществления предлагают фармацевтическую композицию, которая включает сложный суспензионный фторхинолоновый противомикробный препарат, обладающий концентрацией проникающих ионов от примерно 50 мМ до примерно 200 мМ.
В одном таком варианте осуществления один или больше проникающих ионов в композиции выбирают из группы, состоящей из хлорида и бромида.
В другом варианте осуществления предлагают фармацевтическую композицию, которая включает вещество, маскирующее вкус лекарственного средства.
В качестве неограничивающего примера, вещество, маскирующее вкус лекарственного средства может включать сахар, двухвалентный или трехвалентный катион, который образует комплекс с фторхинолоном, оптимизирует осмоляльность и оптимизирует концентрацию проникающих ионов.
В другом варианте осуществления предлагают фармацевтическую композицию, которая включает простое порошковое фторхинолоновое противомикробное соединение например, фторхинолон сам по себе в форме сухого порошка с компонентом смеси, таким как лактоза, или без него.
В другом варианте осуществления предлагают систему для введения фторхинолонового противомикробного средства, которая включает контейнер, содержащий раствор фторхинолонового противомикробного средства и распылитель, физически соединенный или упакованный вместе с контейнером и приспособленный для превращения раствора в аэрозоль, обладающий размером частиц от примерно 2 микрон до примерно 5 микрон в массовом среднем аэродинамическом диаметре и геометрическим стандартным отклонением размера частиц меньшим или равным примерно 2,5 микрона в массовом среднем аэродинамическом диаметре.
В одном варианте по этому адресу геометрическое стандартное отклонение размера частиц является меньшим или равным примерно 2,0 микрона.
В одном варианте осуществления геометрическое стандартное отклонение размера частиц является меньшим или равным примерно 1,8 микрона.
В другом варианте осуществления предлагают систему для введения фторхинолонового противомикробного средства, которая включает контейнер, содержащий сухой порошок фторхинолонового противомикробного средства и порошковый ингалятор, соединенный с контейнером и приспособленный для получения дисперсного порошкового аэрозоля, обладающего размером частиц от примерно 2 микрон до примерно 5 микрон в массовом среднем аэродинамическом диаметре и стандартным отклонением размера частиц меньшим или равным примерно 3 микрона.
В одном варианте осуществления стандартное отклонение размера частиц является меньшим или равным примерно 2,5 микрона.
В одном варианте осуществления стандартное отклонение размера частиц является меньшим или равным примерно 2,0 микрона.
В другом варианте осуществления предлагают набор, который включает контейнер, содержащий фармацевтический препарат, содержащий https://ugra.site/100/konvert-s4-229h324-mm-50-shtuk-otrivnaya-polosa-beliy-plotnie-100-gm2.html противомикробное вещество и аэрозольный распылитель, приспособленный для превращения в аэрозоль фармацевтического препарата и доставки его в нижние дыхательные пути и легочный отдел после введения в ротовую полость.
Препарат можно также доставлять в виде сухого порошка или посредством ингалятора-дозатора.
В другом варианте осуществления предлагают набор, который включает контейнер, содержащий фармацевтический препарат, содержащий хинолоновое противомикробное вещество и аэрозольный распылитель, приспособленный для превращения в аэрозоль фармацевтического препарата и доставки его в носовую полость после интраназального введения.
Препарат можно также доставлять в виде сухого порошка или посредством ингалятора-дозатора.
Следует понимать, что как вышеприведенное общее описание, так и последующее подробное описание приведены только для примера и разъяснения и не являются ограничивающими изобретение, как заявлено.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ Многие проблемы, связанные с патогенами, устойчивыми к противомикробным средствам, можно уменьшить, если суметь безопасно увеличить концентрацию противомикробного средства в очаге инфекции.
Например, легочные инфекции можно лечить прямым введением противомикробного средства в высоких концентрациях непосредственно в очаг инфекции, без того, чтобы вызывать высокие системные концентрации противомикробного средства.
Соответственно, некоторые варианты осуществления, описанные здесь, представляют собой усовершенствованные способы доставки лекарственных композиций для лечения бактериальных инфекций в легких.
Более конкретно, как описано здесь, сделано открытие, что аэрозольный левофлоксацин и другие фторхинолоны можно безопасно доставлять посредством ингаляции в количествах, достаточных для уничтожения восприимчивых бактериальных инфекций, уменьшения частоты возникновения устойчивости к противомикробным средствам и повышения эффективности в отношении устойчивых легочных инфекций.
Определения Термин «введение» или «ввод» относится к способу подачи дозы противомикробной фармацевтической композиции позвоночному.
Предпочтительный способ введения может варьировать в зависимости от разных факторов, например, компонентов фармацевтической композиции, очага потенциальной или текущей бактериальной инфекции, вовлеченного микроорганизма, и степени тяжести текущей микробной инфекции.
«Носитель» или «наполнитель» представляет собой соединение или материал, применяемый для облегчения введения соединения, например, для повышения растворимости соединения.
Твердые носители включают, например, крахмал, лактозу, дикальцийфосфат, сахарозу и каолин.
Жидкие носители включают, например, стерильную воду, физиологический раствор, буферы, неионные сурфактанты, и съедобные масла, такие как растительное масло, арахисовое и кунжутное масла.
Кроме того, можно включать различные адъюванты, такие как те, что обычно применяют в данной области.
Принципы включения различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в Gilman et al.
«Диагностикум», как используют здесь, представляет собой соединение, способ, систему или устройство, которое способствует распознаванию и характеристике состояния здоровья или болезни.
Диагностикум можно применять в стандартных анализах, известных в данной области.
Термин «млекопитающее» используют в его обычном биологическом смысле.
Так, он, в частности, включает людей, крупный рогатый скот, лошадей, собак и кошек, но также включает и многие другие виды.
Термин «микробная инфекция» относится к нежелательному распространению или наличию инвазии патогенных микробов в организме хозяина.
Он включает чрезмерный рост микробов, которые обычно присутствуют в или на теле млекопитающего или другого организма.
В более общем смысле, микробной инфекцией может являться любая ситуация, при которой присутствие популяции ий микробов приносит вред млекопитающему-хозяину.
Таким образом, микробная инфекция имеет место, когда в или на теле млекопитающего присутствуют избыточные количества популяции микробов, или когда эффекты от присутствия популяции ий микробов являются вредоносными для клеток или другой ткани млекопитающего.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемый наполнитель» включает любой из или все растворители, диспергенты, покрытия, антибактериальные и противогрибковые вещества, изотонические или замедляющие абсорбцию вещества и тому подобное.
Применение подобных сред и веществ для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области.
Предусмотрено применение любой общепринятой среды или вещества в терапевтических композициях, за исключением тех случаев, когда оно является несовместимым с активным компонентом.
Дополнительные активные компоненты можно также включать в композиции.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по данному изобретению, и которые не являются биологически или иным как сообщается здесь нежелательными.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно получать с использованием неорганических кислот и органических кислот.
Неорганические кислоты, из которых можно получать соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное.
Органические кислоты, из которых можно получать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, нафтоевую кислоту, олеиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую эмбоевую кислоту, стеариновую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюкуроновую кислоту, молочную кислоту, лактобиоевую кислоту, винную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, p-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и тому подобное.
Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли можно образовывать с использованием неорганических и органических оснований.
Неорганические основания, из которых можно получать соли, включают, например, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и тому подобное; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых можно получать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и тому подобное, особенно такие, как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, гистидин, аргинин, лизин, бенетамин, N-метилглюкамин и этаноламин.
Другие кислоты включают додецилсерную кислоту, нафталин-1,5-дисульфокислоту, нафталин-2-сульфокислоту и сахарин.
«Сольват» относится к соединению, образованному взаимодействием растворителя и фторхинолонового противомикробного средства, метаболита или их соли.
Подходящими сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты, включая гидраты.
В контексте читать реакции микроба, такого как бактерия, на противомикробное вещество, термином «восприимчивость» называют чувствительность микроба к присутствию противомикробного вещества.
Таким образом, повышение восприимчивости читать далее, что более низкие концентрации противомикробного вещества будут ингибировать микробы в среде, окружающей микробные клетки.
Это эквивалентно утверждению, что микробы более чувствительны к противомикробному веществу.
В большинстве случаев минимальная ингибирующая концентрация MIC такого противомикробного вещества будет снижена.
Под «терапевтически эффективным количеством» или «фармацевтически эффективным количеством» подразумевают фторхинолоновое противомикробное вещество, как описано в данном изобретении, которое обладает терапевтическим эффектом.
Дозы фторхинолонового противомикробного вещества, которые пригодны для лечения, являются терапевтически эффективными количествами.
В конкретных вариантах осуществления фторхинолоновое противомикробное вещество вводят в заранее определенной дозе и, таким образом, терапевтически эффективным количеством было бы количество введенной дозы.
Данное количество и количество фторхинолонового противомикробного вещества могут без труда определить специалисты в данной области, и оно будет варьировать в зависимости от различных факторов, таких как конкретный вовлеченный микробный штамм.
Данное количество может дополнительно зависеть от роста, веса, половой принадлежности, возраста и медицинской истории пациента.
Для профилактических процедур терапевтически эффективное количество представляет собой такое количество, которое было бы эффективным для предотвращения микробной инфекции.
«Терапевтический эффект» заключается в облегчении, до определенной степени, одного или больше симптомов инфекции, и включает излечение от инфекции.
«Излечение» означает, что симптомы активной инфекции ликвидированы, включая полную или существенную ликвидацию избыточного количества живых микробов из тех, что вовлечены в инфекцию до или ниже порогового значения для выявления традиционными способами.
Однако, определенные долговременные или постоянные эффекты инфекции могут существовать даже после того, как достигнуто излечение такие как обширное поражение тканей.
Как используют здесь, «терапевтический эффект» определяют как статистически значимое уменьшение избытка бактерий в хозяине, продолжение здесь устойчивости или улучшение симптомов инфекции, определяемое на основании клинических показателей у людей или исследований на животных.
Термин «профилактическая процедура» относится к процедуре для пациента, который еще не инфицирован, но который подвержен или иным образом рискует получить конкретную инфекцию.
Термин «терапевтическая процедура» относится к проведению лечения пациента, который уже страдает от инфекции.
Таким образом, в предпочтительных вариантах осуществления процедура представляет собой введение млекопитающему либо с терапевтическими, либо с профилактическими целями терапевтически эффективных количеств фторхинолонового противомикробного вещества.
Фармакокинетика PK изучает изменения во времени концентрации противомикробного средства в организме.
Фармакодинамика PD изучает взаимосвязь между фармакокинетикой и эффективностью противомикробного средства in vivo.
Степень лизиса противомикробным средством зависит от способа действия противомикробного средства и определяется либо продолжительностью времени, необходимого для лизиса зависимые от временилибо эффектом увеличения концентраций зависимые от концентрации.
AUC определяют как площадь под кривой зависимости концентрации противомикробного средства в плазме или в очаге инфекции от времени in vivo у животного или человека.
Отношение «Cmax:MIC» представляет собой другой параметр PK:PD.
Оно характеризует максимальную концентрацию лекарственного средства в плазме или ткани относительно MIC.
Фторхинолоны жмите аминогликозиды являются примерами того, когда Cmax:MIC может помочь предсказать лизис бактерий in vivo, где сопротивляемость может быть подавлена.
Его выражают как процент от интервала дозирования, во время которого уровень в плазме или очаге инфекции превышает MIC.
Термин «интервал дозирования» относится ко времени между введением двух последовательных доз фармацевтических препаратов в режимах многократного введения доз.
Например, в случае ципрофлоксацина, который вводят дважды в сутки традиционный режим 400 мг дважды в сутки и левофлоксацина, который вводят один раз в сутки 500 мг или 750 мг раз в сутки.
Как используют здесь, «пиковый период» концентрации фармацевтических препаратов in vivo определяют как такое время интервала дозирования фармацевтического препарата, когда концентрация фармацевтического препарата составляет не меньше, чем 50% от его максимальной концентрации в плазме или очаге инфекции.
В некоторых вариантах осуществления «пиковый период» используют для характеристики интервала дозирования противомикробного средства.
«Респираторно доставляемая доза» представляет собой количество лекарственного средства, вдыхаемого во время фазы вдоха симулятора дыхания, что равно или меньше, чем 5 микрон, при использовании симулятора, запрограммированного в соответствии с европейским стандартом на 15 вдохов в минуту, с соотношением вдохов и выдохов 1 : 1.
Преимущества ингалируемого аэрозоля и местной не-пероральной доставки фторхинолона Степень лизиса антибиотиком зависит от способа действия антибиотика и определяется либо продолжительностью времени, необходимого антибиотику для лизиса зависимые от временилибо эффектом увеличения концентрации антибиотика зависимые от концентрации.
Фторхинолоны характеризуются концентрационно-зависимой лизирующей активностью во времени, когда для терапевтического эффекта необходим высокий местный пик концентрации выше MIC инфицирующего патогена.
Эффективность фторхинолона для людей, животных и модельных инфекций in vitro связана с отношением AUC:MIC и отношением Cmax:MIC.
Принимая во внимание априорную неопределенность фармакокинетики фторхинолонов в легочной ткани, было проведено множество исследований in vitro, чтобы определить, приведут ли высокие дозы левофлоксацина с чрезвычайно короткими временами полу-выведения как предсказано на основании PK модели у крыс и человека к более эффективному лизису бактерий по сравнению с тем, что имеет место в условиях более продолжительного времени удержания.
В данных исследованиях оценивали концентрации левофлоксацина, которые были в 0,018-1024 раз выше, чем MIC, с помощью стандартной кривой лизиса и in vitro анализа с применением полых волокон.
В обоих данных анализах высокие концентрации левофлоксацина быстро проявляли бактерицидный эффект и максимальная степень лизиса была достигнута через 10-20 минут.
Данный уровень лизиса поддерживался, как при поддержании левофлоксацина на том же уровне, так и при времени полу-выведения 10 минут.
Ожидают, что данные уникальные противомикробные свойства фторхинолонов будут иметь место и при местных применениях, включая борьбу с инфекцией или профилактику применительно к коже, глазу, уху, прямой кишке, влагалищу или мочевыводящим путям, но не ограничиваясь этим.
Чтобы измерить эффективность различных способов доставки, получали препараты левофлоксацина, улучшающие конфигурацию AUC и проводили измерения in vivo в сравнении с препаратами левофлоксацина, не улучшающими конфигурацию AUC и другими антибиотиками, используя как PK для крысы, так и эффективность для мыши после интратрахеального введения.
Как показано ранее для крысиной системы, существуют различия между лекарственными средствами по фармакокинетике в легких, при этом некоторые вещества обладают более низкими AUC например, левофлоксацинтогда как другие, такие как гемифлоксацин или тобрамицин обладают более высокими концентрациями, что происходит в результате замедленного легочного клиренса.
Исследования на мышиной модели инфекции с единичной дозой при аэрозольном дозировании показали, что соединения обладают различной эффективностью.
Как показано на Фиг.
Эти данные свидетельствуют о том, что исходная бактерицидная активность в данной модели не зависит от легочного клиренса лекарственного средства.
Хотя у мышей не оценивали легочный клиренс, перевод дозы в AUC с использованием значений шкалы для крыс, предположительно ослабляет эту взаимосвязь.
Следовательно, эти данные свидетельствуют о том, что оптимизация конфигурации AUC для левофлоксацина может не являться необходимой для эффективности аэрозольного левофлоксацина при лечении инфекций дыхательных путей или легких.
Недавние исследования фторхинолонов привели к развитию концепции «окна селекции мутантов» MSW для бактериальной устойчивости, возникающей вследствие основываясь на этих данных />Данная концепция помогает определить диапазон концентраций, при которых наиболее часто происходит селекция мутантов in vitro и in vivo.
Нижняя граница окна представляет собой наименьшую концентрацию, при которой происходит лизис большинства инфицирующих клеток примерно соответствующую MICтогда как верхняя граница окна представляет собой концентрацию лекарственного средства, которая блокирует рост наименее восприимчивых мутантов первой ступени.
Выше верхней границы концентрации для роста инфицирующих бактерий необходимо наличие, по меньшей мере, двух мутаций устойчивости.
Данную верхнюю границу называют концентрацией профилактики мутаций MPC.
Значения MPC варьируют в зависимости от бактерий и фторхинолона и могут от 10 до 20 раз превышать MIC.
Различные моделирующие исследования показали, что чем больше концентрация лекарственного средства превосходит MPC в очаге инфекции, тем более эффективно лечение будет предотвращать развитие устойчивости.
И наоборот, чем дольше концентрация антибиотика остается в пределах MSW, тем выше вероятность селекции устойчивых мутантов.
Важно, что принятый Фотопленка KODAK T-MAX 100 / 135-36 настоящее время режим дозирования для перорального и внутривенного введения левофлоксацина способствует нахождению данного антибиотика в пределах MSW в течение более, чем 20% от интервала дозирования для таких патогенов как P.
Соответственно, сообщают о высоком уровне устойчивости к левофлоксацину для обоих данных патогенов.
Вследствие этого, в одном варианте осуществления концентрацию левофлоксацина в очаге инфекции увеличивают путем доставки его непосредственно в легкие с применением ингаляционной терапии, тем самым сокращая период времени, в течение которого левофлоксацин находится в MSW.
Подобный терапевтический подход позволяет расширить охват патогенов включая штаммы, устойчивые к левофлоксацинупредотвращает дальнейшее развитие устойчивости и agree, Будильник Тик-Так Б-857 know к сокращению курса левофлоксациновой терапии.
Фармакокинетика введенных перорально фторхинолонов в группах без КФ и с КФ Концентрации в мокроте пациентов с КФ Фармакокинетику ципрофлоксацина тщательно изучали у пациентов с КФ после перорального введения.
Действительно, было показано, что PK профили ципрофлоксацина в сыворотке очень схожи у пациентов с КФ и здоровых добровольцев фиг.
Более того, профиль ципрофлоксацина в зависимости от времени в мокроте был очень схож с его профилем в сыворотке после перорального введения фиг.
Концентрации лекарственного средства в сыворотке и мокроте достигали пиковых значений через 1,5 и 4 часа, соответственно.
В то время, как общее количество ципрофлоксацина в мокроте было высоким относительно концентраций в сыворотке, абсолютные концентрации были низкими относительно значений MIC намеченных организмов, таких как Pa.
Эти данные согласуются с низким клиническим результатом вследствие развития устойчивости к данным низким концентрациям лекарственного средства.
Хотя данные по внутрилегочной фармакокинетике левофлоксацина при кистозном фиброзе отсутствуют, данные по близкородственному офлоксацину опубликованы в 1980-х и 1990-х годах.
Офлоксацин состоит из рацемической смеси право- микробиологически неактивных и левовращающих изомеров левофлоксацин - микробиологически активный.
Исследования показали, что фармакокинетические свойства 2 компонентов аналогичны.
В сравнительных исследованиях с ципрофлоксацином офлоксацин обладал более длительным периодом полу-выведения и большим распространением в мокроте 79% против 21%чем ципрофлоксацин.
Жидкость эпителиальной выстилки легких В последнее время интерес к применению и усовершенствованию фторхинолонов в обществе, страдающем от грамположительных инфекций, направлен на исследования внутрилегочной факрмакокинетики в жидкости эпителиальной выстилки легких ELF.
Хотя значимость нажмите чтобы прочитать больше лекарственного средства в данной жидкости не очевидна для ситуации с кистозным фиброзом, данные исследования могут способствовать лучшему пониманию фармакологии лекарственных средств.
Левофлоксантин легко проникает в легочную ткань.
Как правило, концентрации в легочной ткани от 2 до 5 книжная ПК-30 Полка Merdes Домино выше, чем концентрации в плазме.
Ожидают, что аналогичные пиковые концентрации будут в мокроте пациентов с КФ после перорального или внутривенного введения 750 мг левофлоксацина.
Напротив, ципрофлоксацин проникает в легочные ткани намного менее эффективно, чем левофлоксацин.
На основании изучения окна селекции мутантов MSWданные уровни лекарственного средства фторхинолона в ELF не являются существенными для достижения необходимой для профилактики мутантов концентрации в 10-20 раз превышающей MIC для инфицирующих организмов.
Хинолоны Неограничивающие примеры хинолонов для применения как описано здесь включают амифлоксацин, циноксацин, ципрофлоксацин, эноксацин, флероксацин, флумекин, ломефлоксацин, налидиксовую кислоту, норфлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, оксолиновую кислоту, пефлоксацин, розоксацин, темафлоксацин, тосуфлоксацин, спарфлоксацин, клинафлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин; гемифлоксацин; гареноксацин; оламуфлоксацин, клинофлоксацин, тровафлоксацин, балофлоксацин, прулифлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин, руфлоксацин, ситафлоксацин Sato, K, et al.
Способы лечения или профилактики В некоторых вариантах осуществления предлагают способ лечения микробной инфекции у животного, в частности, у млекопитающего включительно, путем лечения животного, страдающего от такой инфекции, фторхинолоновым противомикробным средством.
В некоторых вариантах осуществления фторхинолоновые противомикробные средства можно вводить после образования аэрозоля и ингаляции.
Так, данный способ лечения особенно подходит для лечения легочных инфекций, вызываемых микробными штаммами, которые сложно лечить, применяя противомикробное средство, доставляемое парентерально из-за необходимости высоких парентеральных уровней доз которые подробнее на этой странице вызывать нежелательные побочные эффектыили из-за отсутствия каких-либо клинически эффективных противомикробных веществ.
В одном таком варианте осуществления данный способ можно применять для введения фторхинолонового противомикробного средства непосредственно в очаг инфекции.
Подобный способ может уменьшить системное воздействие и максимально увеличивает количество противомикробного вещества в очаге микробной инфекции.
Данный способ также подходит для лечения нажмите для деталей, вызываемых микробами, которые восприимчивы к фторхинолоновым противомикробным средствам, в качестве способа уменьшения частоты селекции устойчивых микробов.
Данный способ также подходит для лечения инфекций, вызываемых микробами, которые в ином случае устойчивы к фторхинолоновым противомикробным средствам, в качестве способа увеличения количества противомикробного средства в очаге микробной инфекции.
Субъекта можно определить как инфицированного бактериями, которые способны развивать устойчивость, посредством диагностирования субъекта как имеющего симптомы, которые характерны для бактериальной инфекции штаммами бактерий, которые, как известно, имеют устойчивые штаммы, или бактериями, являющимися членами группы, которая, как известно, имеет устойчивые штаммы.
Альтернативно, бактерии можно культивировать и определять как виды, которые, как известно, имеют устойчивые штаммы, или бактерии, являющиеся членами группы, которая, как известно, имеет устойчивые штаммы.
В некоторых вариантах осуществления аэрозольное фторхинолоновое противомикробное вещество вводят в количестве, достаточном для преодоления возникновения устойчивости у бактерий или увеличения эффективности лизирования так, что отсутствует возможность для развития устойчивости.
В некоторых вариантах осуществления терапию аэрозольным фторхинолоном можно применять в качестве лечения или профилактики в сочетании или чередуя последовательность лечения с другими аэрозольными, пероральными или парентеральными антибиотиками.
Фармацевтические композиции Для целей способа, описанного здесь, фторхинолоновое противомикробное вещество можно вводить, применяя ингалятор.
В некоторых вариантах осуществления фторхинолоновое противомикробное средство, описанное здесь, получают как фармацевтическую sounds Конверт почтовый OfficePost, E65 (110 x 220 мм), белый, с клеем, 100 штук thank, подходящую для образования аэрозоля, обладающую хорошим вкусом, стабильностью при хранении, а также безопасную и переносимую пациентом.
В некоторых вариантах осуществления содержание изоформ производимого фторхинолона можно оптимизировать для переносимости, противомикробной активности и стабильности.
Введение Фторхинолоновые противомикробные средства, описанные здесь, можно вводить в терапевтически эффективных дозах, например, в дозе, достаточной для обеспечения лечения состояний болезни, описанных ранее.
Таким образом, для введения человеку массой 70 кг диапазон доз должен быть от примерно 7,0 до 700,0 мг в сутки, предпочтительно от примерно 14,0 до 350,0 мг в сутки, и наиболее предпочтительно от примерно 28,0 до 280,0 мг в сутки.
Количество введенного активного соединения будет, разумеется, зависеть от субъекта и состояния болезни, которую лечат, степени тяжести недуга, способа и режима введения и решения лечащего врача; например, вероятный диапазон доз для аэрозольного введения левофлоксацина был бы от примерно 20 до 400 мг в сутки.
Введение фторхинолоновых противомикробных веществ, описанных здесь, или их фармацевтически приемлемых солей может происходить любым общепринятым способом введения для веществ, которые служат аналогичным целям, включая, но не ограничиваясь аэрозольной ингаляцией.
Фармацевтически приемлемые композиции включают твердые, полутвердые, жидкие и аэрозольные лекарственные формы, такие как, например, порошки, жидкости, суспензии, комплексоны, липосомы, микрочастицы и тому подобное.
Предпочтительно, композиции предлагают в стандартных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точной дозы.
Стандартные лекарственные дозы можно также объединять и упаковывать вместе для того, чтобы обеспечить пациента недельным или месячным запасом, и можно также включать другие соединения, детальнее на этой странице как физиологический раствор, вещества, маскирующие вкус лекарственного средства, фармацевтические наполнители и другие активные компоненты или носители.
Фторхинолоновое противомикробное вещество можно вводить либо само ссылка на продолжение себе, либо более обычно в сочетании с общепринятым фармацевтическим носителем, наполнителем или тому подобное например, маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахариновый натрий, тальк, целлюлоза, кросскармеллоза натрия, глюкоза, желатин, сахароза, карбонат магния, хлорид магния, сульфат магния, хлорид кальция, лактоза, сахароза, глюкоза и тому подобное.
При желании, фармацевтическая композиция может также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие вещества, эмульгирующие вещества, солюбилизирующие вещества, pH буферные вещества и тому подобное например, ацетат натрия, цитрат натрия, производные циклодекстрина, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинацетат, триэтаноламинолеат и тому подобное.
Обычно, в зависимости от запланированного способа введения фармацевтический препарат будет содержать от примерно 0,005% до 95%, предпочтительно от примерно 0,5% до 50% по весу соединения по данному изобретению.
Современные способы получения подобных лекарственных форм известны или будут очевидны специалистам в данной области; например, смотри Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
В одном предпочтительном варианте осуществления композиции примут форму стандартной лекарственной формы, такую как флакон, содержащий жидкость, твердое вещество, которое будет суспендировано, сухой порошок, лиофилизат или другую композицию, и таким образом композиция может содержать, наряду с активным компонентом, разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дикальцийфосфат или тому подобное; смазывающее вещество, такое как стеарат магния и тому подобное; и связывающее вещество, такое как крахмал, гуммиарабик, поливинилпирролидон, желатин, целлюлозу, производные целлюлозы или тому подобное.
Жидкие фармацевтически вводимые композиции можно, например, получать растворением, диспергированием и так далее активного вещества, как определено 5, и фармацевтических адъювантов по выбору в носителе например, воде, физиологическом растворе, жидкой декстрозе, глицерине, гликоле, этаноле и тому подобном для получения раствора или суспензии.
Растворы, которые будут переведены в аэрозоль, можно получать в общепринятых формах, либо как жидкие растворы или суспензии, такие как эмульсии, либо в твердых формах, пригодных для растворения или суспендирования в жидкости перед получением аэрозоля и ингаляцией.
Процентное содержание активного соединения в таких аэрозольных композициях сильно зависит от его специфической природы, а также от активности соединения и потребностей субъекта.
Однако, процентное содержание активного компонента в растворе может составлять от 0,01% до адрес страницы, и будет выше, если композиция представляет собой твердое вещество, которое будет впоследствии растворено до вышеуказанного процентного содержания.
В некоторых вариантах осуществления композиция будет содержать 1,0%-50,0% активного вещества в растворе.
Простые препараты можно дополнительно разделить на три группы.
Простые препараты могут включать жидкие препараты на водной основе для распыления.
В качестве неограничивающего примера, жидкие препараты на водной основе могут состоять из фторхинолона самого по себе или с не-инкапсулирующими водорастворимыми наполнителями.
Простые препараты могут также включать жидкие препараты на органической основе для распыления или ингалятора-дозатора.
В качестве неограничивающего примера жидкие препараты на органической основе могут состоять из фторхинолона самого по себе или с не-инкапсулирующими наполнителями, растворимыми в органических растворителях.
Простые препараты могут также включать сухие порошковые препараты для введения с помощью порошкового ингалятора.
В качестве неограничивающего примера, сухие порошковые препараты могут состоять из фторхинолона самого по себе или с либо водорастворимыми, либо растворимыми в органических растворителях не-инкапсулирующими наполнителями с таким компонентом смеси, как лактоза, или без него.
Сложные препараты можно дополнительно разделить на пять групп.
Сложные препараты могут включать жидкие препараты на водной основе для распыления.
В качестве неограничивающего примера, жидкие сложные препараты на водной основе могут состоять из фторхинолона, инкапсулированного или образующего комплексы с водорастворимыми наполнителями, такими как липиды, липосомы, циклодекстрины, микроинкапсуляции и эмульсии 2.
Сложные препараты могут также включать жидкие препараты на органической основе для распыления или ингалятора-дозатора.
В качестве неограничивающего примера жидкие сложные препараты на органической основе могут состоять из фторхинолона, инкапсулированного или образующего комплексы с растворимыми в органических растворителях наполнителями, такими как липиды, микроинкапсуляции и обращено-фазовые эмульсии на водной основе.
Сложные препараты могут также включать малорастворимые жидкие препараты на водной основе для распыления.
Сложные препараты могут также включать малорастворимые жидкие препараты на органической основе для распыления или ингалятора-дозатора.
Сложные препараты могут также включать сухие порошковые препараты для введения с помощью порошкового ингалятора.
Конкретные способы получения простых и сложных препаратов описаны здесь.
Аэрозольная доставка Фторхинолоновые противомикробные вещества, как описано здесь, предпочтительно вводят непосредственно в виде аэрозоля в очаг инфекции в дыхательных путях.
В некоторых вариантах осуществления аэрозольную доставку применяют для лечения инфекции в легких, такую как легочная инфекция Pseudomonas.
Существуют различные инструментальные технологии для доставки либо сухого порошка, либо жидких аэрозольных продуктов.
Препараты в виде сухого порошка обычно требуют меньше времени для введения лекарственного средства, хотя и более длительных и дорогих усилий для разработки.
Напротив, жидкие препараты исторически имели недостаток в виде более длительного времени введения, хотя обладали преимуществом менее длительных и дорогих усилий для разработки.
Фторхинолоновые противомикробные вещества, описанные здесь, обладают диапазоном растворимости, обычно стабильны и обладают диапазоном вкусов.
В одном таком варианте осуществления фторхинолоновое противомикробное средство левофлоксацин растворим в воде при нейтральном pH, стабилен в водном растворе и имеет слабый нажмите чтобы прочитать больше или никакого.
Соответственно, в одном варианте осуществления конкретный препарат фторхинолонового противомикробного вещества, описанный здесь, представлен в сочетании с конкретным аэрозолизирующим устройством для получения аэрозоля для ингаляции, который оптимизирован для максимального отложения лекарственного средства в очаге инфекции жмите сюда максимальной переносимости.
Факторы, которые можно оптимизировать, включают препарат из раствора или твердых частиц, скорость доставки, а также размер частиц и распространение, получаемое при помощи аэрозолизирующего устройства.
Размер частиц и распространение Обычно отложение вдыхаемых частиц происходит по одному из двух механизмов: осаждение, которое обычно преобладает в случае более крупных частиц, и седиментация, которая обычно преобладает в случае более мелких частиц.
Осаждение происходит в том случае, когда инерция вдыхаемой частицы велика настолько, что частица не следует в потоке воздуха и наталкивается на физиологическую поверхность.
Напротив, седиментация происходит в основном глубоко в легких, когда очень мелкие частицы, которые совершили путь в потоке вдыхаемого воздуха, наталкиваются на физиологические поверхности в результате беспорядочной диффузии в воздушном потоке.
Для легочного введения верхние дыхательные пути минуют ради средних и нижних дыхательных путей.
Легочную доставку лекарственного средства можно осуществить ингаляцией аэрозоля через рот и горло.
Частицы, обладающие массовым средним аэродинамическим диаметром MMAD большим, чем примерно 5 микрон, обычно не достигают легких; вместо этого они имеют тенденцию осаждаться на задней поверхности горла и бывают проглочены и, возможно, абсорбированы перорально.
Частицы, обладающие диаметром от примерно 2 до примерно 5 микрон, достаточно малы для того, чтобы достигать от верхнего до среднего легочного участка проводящие воздушные путино слишком велики для того, чтобы достигать альвеол.
Более мелкие частицы, то есть, от примерно 0,5 до примерно 2 микрон, способны достигать альвеолярной зоны.
Частицы, обладающие диаметром меньшим, чем примерно 0,5 микрон, могут также откладываться в альвеолярной зоне путем седиментации, хотя очень мелкие частицы могут быть выдохнуты.
Величину размера частиц можно определять как объемный средний диаметр VMDмассовый средний диаметр MMDили MMAD.
Данные измерения можно проводить посредством осаждения MMD и MMAD или с помощью лазера VMD.
Для жидких частиц VMD, MMD и MMAD могут быть одинаковыми, если поддерживать условия окружающей среды, например, стандартную влажность.
Однако, если влажность не поддерживать, то определения MMD и MMAD будут меньше, чем VMD из-за дегидратации в процессе импакторных измерений.
Для целей данного описания считают, что измерения VMD, MMD и MMAD проводят при стандартных условиях, так что значения VMD, MMD и MMAD будут сопоставимы.
Аналогично, определения размеров MMD и MMAD частиц сухого порошка также считают сопоставимыми.
В некоторых вариантах осуществления размеры частиц аэрозоля оптимизированы для того, чтобы максимально увеличить отложение фторхинолонового противомикробного вещества в очаге инфекции и максимально увеличить переносимость.
Размер частиц аэрозоля можно выразить как массовый средний аэродинамический диаметр MMAD.
Таким образом, непереносимость например, кашель и бронхоспазм может происходить в результате отложения в верхних дыхательных путях как осаждающихся крупных вдыхаемых частиц, так и седиментирующих мелких частиц в процессе повторяющихся вдохов и выдохов.
Более того, получение частиц определенного размера с ограниченным геометрическим стандартным отклонением GSD позволит оптимизировать отложение и переносимость.
Узкие границы GSD лимитируют число частиц за пределами желаемого диапазона размера MMAD.
В одном варианте осуществления предлагают аэрозоль, содержащий одно или больше соединений, описанных здесь, обладающий MMAD от примерно 2 микрон до примерно 5 микрон с GSD меньшим или равным примерно 2,5 микрон.
В другом варианте осуществления предлагают аэрозоль, обладающий MMAD от примерно 2,8 микрон до примерно 4,3 микрон с GSD меньшим или равным 2 микрона.
В другом варианте осуществления предлагают аэрозоль, обладающий MMAD от примерно 2,5 микрон до примерно 4,5 микрон с GSD меньшим или равным 1,8 микрон.
Фторхинолоновые противомикробные вещества, описанные здесь, предназначенные для респираторной доставки либо для системного, либо для местного распределения можно вводить как водные препараты, привожу ссылку суспензии или растворы в галогенированных углеводородных пропеллентах, либо как сухие порошки.
Водные препараты ссылка переводить в аэрозоль при помощи жидкостных распылителей, где применяют либо гидравлическую, либо ультразвуковую пульверизацию.
В системах на основе пропеллентов можно применять соответствующие ингаляторы-дозаторы под давлением pMDIs.
Для сухих порошков можно применять порошковые ингаляционные устройства DPIsкоторые способны эффективно диспергировать лекарственное вещество.
Желаемый размер частиц и распределение можно получить, выбрав соответствующее устройство.
Жидкостной распылитель В одном варианте осуществления распылитель выбирают на основании способности образовывать аэрозоль фторхинолонового противомикробного вещества, описанного здесь, который обладает величиной MMAD преимущественно от примерно 2 до примерно 5 микрон.
В одном варианте осуществления доставляемое количество фторхинолонового противомикробного вещества обеспечивает терапевтический эффект при респираторных инфекциях.
Ранее было показано, что два типа распылителей, струйный и ультразвуковой, способны образовывать и доставлять аэрозольные частицы, имеющие размер частиц от 2 до 4 мкм.
Было показано, что частицы такого размера являются оптимальными для лечения бактериальных легочных инфекций, вызываемых грамотрицательными бактериями, такими как Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter species, Klebsiella pneumoniae, K.
Однако, если только не используют раствор специального состава, для данных распылителей обычно требуются большие объемы для введения достаточного для получения терапевтического эффекта количества лекарственного средства.
В струйном распылителе используют давление воздуха для разбивки водного раствора на аэрозольные капли.
В ультразвуковом распылителе используют рассечение водного раствора пьезоэлектрическим кристаллом.
Обычно, однако, струйные распылители обладают эффективностью в клинических условиях только примерно 10%, тогда как ультразвуковой распылитель обладает эффективностью только примерно 5%.
Количество отложенного и абсорбированного в легких фармацевтического средства составляет, таким образом, часть от 10%, невзирая на большое его количество, помещенное в распылитель.
Соответственно, в одном варианте осуществления применяют вибрирующий ячеистый распылитель для доставки аэрозоля фторхинолонового противомикробного вещества, описанного здесь.
Вибрирующий ячеистый распылитель состоит из контейнера для хранения жидкости при контакте жидкости с диафрагмой, а также клапанов вдоха и выдоха.
В одном варианте осуществления от примерно 1 до примерно 5 мл фторхинолонового противомикробного вещества помещают в контейнер и запускают аэрозольный генератор, создающий распыленный аэрозоль с размером частиц избирательно от примерно 1 до примерно 5 мкм.
В качестве неограничивающего примера 5 противомикробное вещество, описанное здесь, помещают в жидкостной распыляющий ингалятор и готовят в дозах для доставки от примерно 7 до примерно 700 мг из дозирующего раствора от примерно 1 до примерно 5 мл, предпочтительно от примерно 14 до примерно 350 мг в от примерно 1 до примерно 5 мл, и наиболее предпочтительно от примерно 28 до примерно 280 мг в от примерно 1 до примерно 5 мл с полученным MMAD размером частиц от примерно 2 до примерно 5 мкм.
В качестве неограничивающего примера распыленное фторхинолоновое противомикробное средство можно вводить в описанной респираторно доставляемой дозе в течение меньше, чем примерно 20 мин, предпочтительно меньше, чем примерно 10 мин, более предпочтительно меньше, чем примерно 7 мин, более предпочтительно меньше, чем примерно 5 мин, более предпочтительно меньше, чем примерно 3 мин и в некоторых случаях более предпочтительно меньше, чем примерно 2 мин.
В данных условиях описанная ресрираторно доставляемая доза в течение более, чем примерно 2 мин, предпочтительно более, чем примерно 3 мин, предпочтительно более, чем примерно 5 мин, более предпочтительно более, чем примерно 7 мин, более предпочтительно более, чем примерно 10 мин, и в некоторых случаях более предпочтительно от примерно 10 до примерно 20 мин.
Для водных и других не находящихся под давлением жидкостных систем существует множество распылителей включая распылители малого объема для превращения препаратов в аэрозоль.
В компрессорных распылителях задействована струйная технология и применяется сжатый воздух для получения жидкого аэрозоля.
Подобные устройства можно приобрести, например, у Healthdyne Technologies, Inc.
В основе ультразвуковых распылителей лежит использование механической энергии в форме вибрации пьезоэлектрического кристалла для получения вдыхаемых жидких капель и их можно приобрести, например, у Omron Heathcare, Inc.
Вибрирующие ячеистые распылители основаны на использовании или пьезоэлектрических или механических импульсов для получения вдыхаемых жидких капель.
Другие примеры распылителей для применения с фторхинолоновыми противомикробными веществами, описанными здесь, описаны в патентах США за номерами 4268460; 4253468; 4046146; 3826255; 4649911; 4510929; 4624251; 5164740; 5586550; 5758637; 6644304; 6338443; 5906202; 5934272; 5960792; 5971951; 6070575; 6192876; 6230706; 6349719; 6367470; 6543442; 6584971; 6601581; 4263907; 5709202; 5823179; 6192876; 6644304; 5549102; 6083922; 6161536; 6264922; 6557549; и 6612303, полное содержание их всех включено сюда в качестве ссылки.
Примеры коммерческих распылителей, которые можно применять с фторхинолоновыми противомикробными веществами, описанными здесь, включают Respirgard II®, Aeroneb®, Aeroneb® Pro, и Aeroneb® Go, производимые Aerogen; AERx® и AERx Essence TM, производимые Aradigm; Porta-Neb®, Freeway Freedom TM, Sidestream, Ventstream и I-neb, производимые Respironics, Inc.
В качестве дополнительного неограничивающего примера патент США номер 6196219, полное содержание которого включено сюда в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления раствор лекарственного средства получают до того, как пациент применяет распылитель.
В других вариантах осуществления лекарственное средство хранят в распылителе в твердой форме.
В данных распылителях твердое лекарственное средство, по желанию объединенное с наполнителями для получения твердой композиции, хранят в отдельном от жидкого растворителя отсеке.
Жидкий растворитель способен растворять твердую композицию для образования жидкой композиции, которую можно превращать в аэрозоль и ингалировать.
Подобная способность, среди прочих факторов, зависит от выбранного количества и, потенциально, от композиции жидкости.
Для легкости обращения и воспроизводимости дозирования стерильная водная жидкость может быть способна растворять твердую композицию в течение короткого периода времени, возможно, при слабом встряхивании.
В некоторых вариантах осуществления конечная жидкость готова к употреблению спустя не более, чем примерно 30 секунд.
В некоторых случаях твердая композиция растворяется в течение примерно 20 секунд, и, преимущественно, в течение примерно 10 секунд.
Как используют здесь, термины «растворять ли », «растворение» и «разведение» относятся к разобщению твердой композиции и высвобождению, то есть, растворению активного соединения.
В результате растворения твердой композиции жидким растворителем образуется жидкая композиция, которая содержит активное соединение в растворенном состоянии.
Как используют здесь, активное соединение находится в растворенном состоянии, когда, по меньшей мере, примерно 90 % вес.
Что касается базовой конструкции распылителя с раздельными отсеками, она главным образом зависит от особенностей применения, будет ли более удобно размещать жидкий раствор и твердую композицию в отдельных камерах одного и того же контейнера или внутренней упаковки, или их следует поставлять в отдельных контейнерах.
В случае использования отдельных контейнеров, их поставляют как комплект внутри привожу ссылку и той же внешней упаковки.
Использование отдельных контейнеров особенно предпочтительно в случае распылителей, содержащих две или больше доз активного соединения.
Не существует ограничений по общему количеству контейнеров, поставляемых в многодозовом комплекте.
В одном варианте осуществления твердую композицию поставляют как стандартные дозы внутри множественных контейнеров или внутри множественных камер контейнера, тогда как жидкий растворитель поставляют внутри одной камеры или контейнера.
В данном случае в предпочтительном дизайне поставляют жидкость в дозиметре-распылителе, который может состоять из стеклянного или пластикового флакона, закрытого распыляющим устройством, таким как механический пульверизатор для отмеривания жидкости.
Например, одно срабатывание пульверизаторного механизма может распылять точное количество жидкости для растворения одной стандартной дозы твердой композиции.
В другом варианте осуществления для многодозовых распылителей с раздельными отсеками, как твердая композиция, так и жидкий растворитель поставляют как сопряженные стандартные дозы Телевизор Polar P24L25T2C множественных контейнеров или внутри множественных камер контейнера.
Например, можно использовать двухкамерные контейнеры для хранения одной единицы твердой композиции в одной из камер и одной единицы жидкости в другой.
Как используют здесь, одна единица обозначает количество лекарственного средства, присутствующее в твердой композиции, что представляет собой одну стандартную дозу.
Подобные двухкамерные контейнеры можно, однако, также использовать преимущественно для распылителей, содержащих только одну единственную дозу лекарственного средства.
В одном варианте осуществления для распылителей с раздельными отсеками используют блистерную упаковку с двумя блистерами, где блистеры представляют собой комеры для содержания твердой композиции и жидкого растворителя в сопряженных количествах для получения единицы дозы конечной жидкой композиции.
Как используют здесь, блистерная упаковка представляет собой образованную при помощи температуры или давления внутреннюю порционную упаковку, наиболее вероятно состоящую из полимерного упаковочного материала, который по выбору включает металлическую фольгу, такую как алюминиевую.
Блистерной упаковке может быть придана такая форма, чтобы способствовать легкому распылению содержимого.
Например, одна сторона упаковки может быть заужена или иметь зауженную часть или участок, через который содержимое распыляется в другой сосуд при открывании блистерной упаковки с зауженного конца.
Зауженный конец может представлять собой наконечник.
В некоторых вариантах осуществления две камеры блистерной упаковки связывает канал, канал приспособлен для того, чтобы направлять жидкость из блистера, содержащего жидкий растворитель к блистеру, содержащему твердую увидеть больше />При хранении канал герметично закрыт перегородкой.
В данном смысле перегородка представляет собой любую структуру, которая предохраняет жидкий растворитель Этикетка TTP Proton 100 x 72 мм, втулка Ø 76 (2000 шт.) контакта с твердой композицией.
Перегородка предпочтительно является разрушаемой или удаляемой; разрушение или удаление перегородки при применении распылителя позволит жидкому растворителю проникнуть в другую камеру и растворить твердую композицию.
Процесс растворения можно улучшить, встряхивая блистерную упаковку.
Таким образом, получают конечную жидкую композицию для ингаляции, при этом жидкость присутствует в одной или обеих камерах упаковки, соединенных каналом, в зависимости от того, как держать упаковку.
По следующему варианту осуществления одна из камер, предпочтительно та, которая ближе к зауженной части блистерной упаковки, сообщается со вторым каналом, канал тянется от камеры до отдаленной точки зауженной части.
В процессе хранения второй канал не сообщается с внешней стороной упаковки, но закрыт воздухонепроницаемым образом.
По желанию отдаленный конец второго канала закрывают разрушаемым или удаляемым колпачком или заглушкой, который может, например, представлять собой отворачивающийся колпачок, отламывающийся колпачок или отрезаемый колпачок.
В одном варианте осуществления используют флакон или контейнер, имеющий два отсека, где отсек представляет собой камеры для содержания твердой композиции и жидкого растворителя в сопряженных количествах для получения стандартной дозы конечной жидкой композиции.
Жидкую композицию и второй жидкий растворитель можно содержать в сопряженных количествах для получения стандартной дозы конечной жидкой композиции в качестве неограничивающего примера, в случаях, когда два растворимых наполнителя или фторхинолон и наполнитель нестабильны при хранении, хотя предназначены для одной смеси для введения.
В некоторых вариантах осуществления два отсека физически разделены, но с жидкостным контактом, таким, что в этом случае флакон или контейнер соединены каналом или разрушаемой перегородкой, канал или разрушаемая перегородка приспособлены для направления жидкости между двумя отсеками, что обеспечивает смешивание перед введением.
Во время хранения канал закрыт перегородкой или неповрежденным разрушаемым барьером.
В данном смысле перегородка представляет собой любую структуру, которая предохраняет от смешивания содержимого двух отсеков.
Перегородка предпочтительно является разрушаемой или удаляемой; разрушение или удаление перегородки при применении распылителя позволит жидкому растворителю проникнуть в другую камеру и растворить твердую композицию или в случае двух жидкостей источник смешивание.
Процесс растворения или смешивания можно улучшить, встряхивая контейнер.
Таким образом, получают конечную жидкую композицию для ингаляции, при этом жидкость присутствует в одной или обеих камерах упаковки, соединенных каналом или разрушаемым барьером, в зависимости от того, как держать упаковку.
Твердую композицию саму можно поставлять в различных типах лекарственных форм, в зависимости от физико-химических свойств лекарственного средства, желаемой скорости растворения, соображений цены и других критериев.
В одном из вариантов осуществления твердая композиция представляет собой отдельную единицу.
Это подразумевает, что одна стандартная доза лекарственного средства выполнена в виде единичной физически оформленной твердой формы или изделия.
Другими словами, твердая композиция представляет собой одно целое, в противоположность множественной форме стандартной дозы, в которой дозы разобщены.
Примеры отдельных единиц, которые можно использовать как лекарственные формы для твердой композиции, включают таблетки, такие как спрессованные таблетки, единицы в виде пленки, единицы в виде фольги, капсулы, лиофилизованные матричные единицы и тому подобное.
В предпочтительном варианте осуществления твердая композиция представляет собой сильнопористую лиофилизованную форму.
Такие лиофилизаты, иногда также называемые капсулами или лиофилизованными таблетками, особенно подходят для их быстрой дезинтеграции, что также делает возможным быстрое растворение активного соединения.
С другой стороны, для некоторых применений твердую композицию можно также получать в виде множественной формы читать больше доз, как определено выше.
Примерами множественных форм являются порошки, гранулы, микрочастицы, драже, гранулы, лиофилизованные порошки и тому подобное.
В одном варианте осуществления твердая композиция представляет собой лиофилизованный порошок.
Подобная дисперсная лиофилизованная система содержит множество частиц порошка, и вследствие процесса лиофилизации, применяемого при получении порошка, каждая частица обладает нерегулярной пористой микроструктурой, благодаря которой порошок способен абсорбировать воду очень быстро, что приводит к быстрому растворению.
Другой тип мультикорпускулярной системы, которая также способна обеспечивать быстрое растворение лекарственного средства, представляют собой такие порошки, гранулы или драже из водорастворимых наполнителей, которые покрыты лекарственным средством, так что лекарственное средство расположено на поверхности отдельных частиц.
В данном типе системы, водорастворимый низкомолекулярный намолнитель применим для получения ядер подобных покрытых частиц, которые впоследствии могут быть Однорычажный смеситель для (умывальника) Grohe Quadra 32631xS0 покрывающей композицией, содержащей лекарственное средство и, предпочтительно, один или больше дополнительных наполнителей, таких как связывающее вещество, порообразователь, сахарид, спирт из сахара, пленкообразующий полимер, смягчитель или другие наполнители, применяемые в фармацевтических покрывающих композициях.
В другом варианте осуществления твердая композиция представляет собой покрывающий слой, который покрывает множественные единицы, полученные из нерастворимого материала.
Примеры нерастворимых единиц включают гранулы, полученные из стекла, полимеров, металлов и минеральных солей.
Опять-таки желаемым эффектом является главным образом быстрая дезинтеграция покрывающего слоя и быстрое растворение лекарственного средства, что достигают получением твердой композиции в физической форме, которая обладает особенно высоким отношением поверхности к объему.
Обычно покрывающая композиция будет, в дополнение к лекарственному средству и водорастворимому низкомолекулярному наполнителю, содержать один или больше наполнителей, таких как те, что упомянуты выше для покрытия растворимых частиц, или любой Зубная щетка R.O.C.S.

лет наполнитель, известный для применения в фармацевтических покрывающих композициях.
Чтобы достичь желаемых эффектов, может быть полезным включать более одного водорастворимого низкомолекулярного наполнителя в твердую композицию.
Например, один наполнитель можно выбирать из-за его способности быть носителем и растворителем лекарственного средства, тогда как другой наполнитель можно выбирать для подведения pH.
Если конечная жидкая композиция должна быть забуференной, можно выбрать два наполнителя, которые вместе образуют буферную систему.
В одном варианте осуществления жидкость, которая будет использована в распылителе с раздельными отсеками, представляет собой водную жидкость, которую здесь определяют как жидкость, основным компонентом которой является вода.
Жидкость не обязательно состоит только из воды; однако, в одном варианте осуществления она представляет собой очищенную воду.
В другом варианте осуществления жидкость содержит другие компоненты или вещества, предпочтительно другие жидкие компоненты, но возможно также растворенные твердые вещества.
Жидкие компоненты, отличные от воды, которые можно применять, включают пропиленгликоль, глицерин и полиэтиленгликоль.
Одной из причин включать растворенное твердое соединение является та, что присутствие подобного соединения желательно в конечной жидкой композиции, но оно несовместимо с твердой композицией или с ее компонентом, таким как активный ингредиент.
Другой желательной характеристикой для жидкого растворителя является его стерильность.
Водная жидкость может подвергаться риску значительного микробиологического загрязнения и пророста, если не будут приняты меры обеспечения стерильности.
Чтобы обеспечить существенную стерильность жидкости, можно ввести в состав эффективное количество приемлемого противомикробного вещества или консерванта, или жидкость можно стерилизовать предварительно и герметично закрывать ее воздухонепроницаемой перегородкой.
В одном варианте осуществления жидкость представляет собой стериллизованную жидкость без консервантов и ее поставляют в соответствующем воздухонепроницаемом контейнере.
Однако, по другому варианту осуществления, в котором распылитель содержит множественные дозы активного соединения, жидкость можно поставлять в многодозовом контейнере, таком как дозатор-распылитель, и может потребоваться консервант для предотвращения микробного загрязнения после первого применения.
Ингалятор-дозатор MDI Ингалятор, приводимый в действие пропеллентом продолжение здесь высвобождает отмеренную дозу лекарственного Эра Решетка круглая с фланцем 100 мм пластиковая при каждом срабатывании.
Лекарственное средство получено в виде суспензии или раствора лекарственного вещества в подходящем пропелленте, таком как галогенированный углеводород.
В некоторых вариантах осуществления размер частиц лекарственного вещества в MDI можно выбирать оптимально.
В некоторых вариантах осуществления частицы активного ингредиента обладают диаметром меньшим, чем примерно 50 микрон.
В некоторых вариантах осуществления частицы apologise, Разветвитель Aten VS1814T-AT-G Video Splitter, HDMI, 1> 4 монитора/port, 100 метр./1080p; 60 метр nice диаметром меньшим, чем примерно 10 микрон.
В некоторых вариантах осуществления частицы обладают диаметром от примерно 1 микрона до примерно 5 микрон.
В некоторых вариантах осуществления частицы обладают диаметром меньшим, чем примерно 1 микрон.
В одном предпочтительном варианте осуществления частицы обладают диаметром от примерно 2 микрон до примерно 5 микрон.
Пропелленты для применения с MDI могут являться любыми пропеллентами, известными в данной области.
Примеры пропеллентов включают хлорфторуглероды CFCтакие как дихлордифторметан, трихлорфторметан и дихлортетрафторэтан; гидрофторалканы HFA ; и двуокись углерода.
Может быть предпочтительным применение HFA вместо CFC из-за озабоченности состоянием окружающей среды, связанной с применением CFC.
Примеры медицинских аэрозольных препаратов, содержащих HFA, представлены в патентах США за номерами 6585958; 2868691 и 3014844, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления со-растворитель смешивают с пропеллентом для облегчения растворения или суспендирования лекарственного вещества.
В некоторых вариантах осуществления пропеллент и активный ингредиент находятся в раздельных контейнерах, так, как описано в патенте США номер 4534345, полное содержание которого включено сюда в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления MDI, применяемый здесь, пациент активирует, нажимая на рычаг, кнопку или другой активатор.
В других вариантах осуществления высвобождение аэрозоля активируют дыханием, так что после начального приведенная ссылка устройства аэрозоль активного соединения высвобождается, как только пациент начинает вдыхать, так как описано в патентах США за номерами 6672304; 5404871; 5347998; 5284133; 5217004; 5119806; 5060643; 4664107; 4648393; 3789843; 3732864; 3636949; 3598294; 3565070; 3456646; 3456645; и 3456644, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.
Такая система способствует попаданию большего количества активного соединения в легкие пациента.
Другой механизм, помогающий пациенту получить соответствующую дозу с активным ингредиентом, может включать клапанный механизм, который позволяет пациенту вдыхать лекарственное средство более, видео видео LAZSO APB014(100) за один вдох, так как описано в патентах США за номерами 4470412 и 5385140, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.
Дополнительные примеры MDI, известные в данной области и подходящие для применения здесь, включают патенты США за номерами 6435177; 6585958; 5642730; 6223746; 4955371; 5404871; 5364838; и 6523536, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.
Порошковый ингалятор DPI Существует две основных конструкции порошковых ингаляторов.
Одна конструкция представляет собой отмеряющее устройство, в котором резервуар для лекарственного средства помещают внутрь устройства и пациент добавляет дозу лекарственного средства в камеру ингалятора.
Вторая представляет собой заводское отмеряющее устройство, в котором каждая отдельная доза изготовлена в отдельном контейнере.
Для обеих систем важно, чтобы препарат был получен в виде мелких частиц с массовыми средними диаметрами от примерно 1 до примерно 5 мкм, и обычно препарат составляют вместе с более крупными частицами наполнителя обычно частицы лактозы с диаметром 100 мкм.
Порошок лекарственного средства помещают в камеру ингалятора либо отмеряя в устройство, либо вскрывая заводскую упаковку дозы и вдыхаемый пациентом поток воздуха ускоряет выход порошка из устройства в ротовую полость.
Особенности неламинарного потока по пути следования порошка вызывают распад агрегатов наполнитель-лекарственное средство, и масса более крупных частиц наполнителя способствует их оседанию на задней стенке горла, тогда как более мелкие частицы лекарственного средства откладываются глубоко в легких.
Как и в случае с жидкостным распылением и MDI, размер частиц аэрозольного препарата фторхинолонового противомикробного вещества можно оптимизировать.
Если размер частиц больше, чем примерно 5 мкм MMAD, тогда частицы откладываются в верхних дыхательных путях.
Если размер частицы аэрозоля меньше, чем примерно 1 мкм, тогда она достигает альвеол и может поступать в кровеносную систему.
В качестве неограничивающего примера в порошковых ингаляторах фторхинолоновые противомикробные вещества, описанные здесь, получают в дозах для доставки от примерно 7 до примерно 700 мг в дозируемом растворе объемом от примерно 1 до примерно 5 мл, предпочтительно от примерно 14 до примерно 350 мг в от примерно 1 до примерно 5 мл, и наиболее предпочтительно от примерно 28 до примерно 280 мг в от примерно 1 до примерно 5 мл с полученным размером частиц MMAD от примерно 2 до примерно 5 мкм.
В некоторых вариантах осуществления порошковый ингалятор DPI применяют для распыления фторхинолоновых противомикробных веществ, описанных здесь.
DPI содержат лекарственное вещество в форме мелких сухих частиц.
Обычно при вдыхании пациентом сухие частицы образуют аэрозольное облако, которое поступает в легкие пациента.
Мелкие сухие частицы лекарственного средства можно получать любым способом, известным в данной области.
Некоторые хорошо известные методы включают применение струйной мельницы или другого измельчающего оборудования, осаждение из насыщенных или перенасыщенных растворов, сушку распылением, микронизацию в момент образования Hovione или способы надкритических жидкостей.
Обычные порошковые препараты включают получение сферических гранул или клеевых смесей.
В клеевых смесях частицы лекарственного средства прикрепляют к более крупным частицам носителя, такого как моногидрат лактозы, обладающим размерами от примерно 50 до примерно 100 микрон в диаметре.
Более мелкие частицы лекарственного средства затем поступают в легкие, тогда как более крупные частицы 5 откладываются во рту или в горле.
Вместе с лекарственным веществом можно также включать дополнительные наполнители.
Существует три обычных типа DPIs, всех их можно применять с фторхинолоновыми противомикробными веществами, описанными здесь.
При активации капсулу разрывают, что позволяет распылить сухой порошок и вдохнуть его, используя порошковый ингалятор.
Чтобы распылить следующие дозы, старую капсулу нужно удалить и вставить дополнительную капсулу.
Примеры однодозовых DPI описаны в патентах США за номерами 3807400; 3906950; 3991761; и 4013075, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.
В DPI для множественных стандартных доз предоставляют упаковку, содержащую отсеки для множества единичных доз.
Например, упаковка может быть выполнена в виде блистерной упаковки, где каждый блистерный отсек содержит одну дозу.
Каждую дозу можно распылять при разрыве блистерного отсека.
Можно применять любой из множества способов расположения отсеков в упаковке.
Например, общепринятыми являются вращающийся и полосковый способы расположения.
Примеры DPI для множественных стандартных доз описаны в патентных заявках EPO, номера публикации 0211595A2, 0455463A1, и 0467172Al, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.
В мультидозовом DPI используют один резервуар для сухого порошка.
В некоторых вариантах осуществления можно применять дополнительно вспомогательную или иную, чем при вдыхании пациента, энергию для облегчения работы DPI.
В других DPI используют вибратор, так, как описано в патентах США за номерами 5694920 и 6026809, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.
Дополнительные примеры DPI для применения здесь, описаны в патентах США за номерами 4811731; 5113855; 5840279; 3507277; 3669113; 3635219; 3991761; 4353365; 4889144, 4907538; 5829434; 6681768; 6561186; 5918594; 6003512; 5775320; 5740794 и 6626173, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления можно применять промежуточную прокладку или камеру с любым из ингаляторов, описанных здесь, для увеличения количества лекарственного вещества, которое абсорбирует пациент, так, как описано в патентах США за номерами 4470412; 4790305; 4926852; 5012803; 5040527; 5024467; 5816240; 5027806 и 6026807, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.
Например, промежуточная прокладка может увеличивать время от образования аэрозоля до момента, когда аэрозоль поступает в рот пациента.
Такая задержка может улучшить синхронизацию между вдохом пациента и образованием аэрозоля.
Можно включать маску для детей или других пациентов, которые имеют трудности с применением традиционных загубников, так, как описано в патентах США за номерами 4809692; 4832015; 5012804; 5427089; 5645049 и 5988160, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.
Порошковые ингаляторы DPIв которых происходит дезагрегация и превращение в аэрозоль сухих порошков, обычно зависят от выброса вдыхаемого воздуха, который проходит через прибор, доставляя дозу лекарственного средства.
Такие устройства описаны, например, в патенте США номер 4807814, который посвящен пневматическому порошковому эжектору, который имеет стадию приведу ссылку и стадию впрыскивания; SU 628930 Резюмеописывающем портативный распылитель порошка, обладающий продольной воздуховодной трубкой; Fox et al.
Такие перейти на страницу обеспечивают эффективную доставку к соответствующим зонам легких, причем более концентрированные аэрозольные препараты обладают дополнительным преимуществом, делая возможной доставку больших количеств лекарственного вещества в легкие за очень короткий период времени.
В одном варианте осуществления препарат оптимизирован для получения хорошо переносимого препарата.
В одном варианте осуществления ссылка на подробности или растворитель, применяемые для получения аэрозольных препаратов, обладают диапазоном pH от примерно 4,5 до примерно 7,5, предпочтительно от примерно 5,5 до примерно 7,0.
Данный диапазон pH улучшает переносимость.
Если аэрозоль является либо кислым, либо щелочным, он может вызвать бронхоспазм и кашель.
Хотя безопасный диапазон pH является относительным, и некоторые пациенты могут переносить слегка кислый аэрозоль, у других произойдет бронхоспазм.
Любой аэрозоль с pH меньшим, чем примерно 4,5 обычно вызывает бронхоспазм.
Аэрозоли с pH от примерно 4,5 до примерно 5,5 будут время от времени вызывать бронхоспазм.
Любой аэрозоль с pH выше, чем примерно 7,5 может обладать низкой переносимостью, так как ткани тела обычно не способны забуферивать щелочные аэрозоли.
Аэрозоли с контролируемым pH ниже, чем примерно 4,5 и выше, чем примерно 7,5 обычно приводят к раздражению congratulate, Полка комбинированная MOBI Линда 313 140 really легких, сопровождающемуся тяжелым бронхоспастическим кашлем и воспалительными реакциями.
По этим причинам, а также для того, чтобы избежать бронхоспазма, кашля или воспаления у пациентов, оптимальный pH для аэрозольного препарата определен на уровне от примерно pH 5,5 до примерно pH 7,0.
Вследствие этого, в одном варианте осуществления у аэрозольных препаратов для применения, как описано здесь, доводят pH до уровня от примерно 4,5 до примерно 7,5 с предпочтительным диапазоном pH от примерно 5,5 до примерно 7,5.
Наиболее предпочтительный диапазон pH представляет собой от примерно 5,5 до примерно 7,5.
В качестве неограничивающего примера, композиции могут также включать буфер или pH-доводящее вещество, обычно соль, полученную из органической кислоты или основания.
Примеры буферов включают соли органических кислот лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, глюконовой кислоты, угольной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, уксусной кислоты или фталевой кислоты, Трис, трометамин, гидрохлорид или фосфатные буферы.
Многие пациенты обладают повышенной чувствительностью к различным химическим вкусам, включая ощущения горечи, солености, сладости, металлический привкус.
Для получения хорошо переносимых лекарственных продуктов, в качестве неограничивающего примера, вкус можно исправить добавлением улучшающих вкус наполнителей, доведением осмоляльности или с помощью подсластителей.
Многие пациенты обладают повышенной чувствительностью к различным химическим веществам и у них часто случаются приступы бронхоспастического, астматического и других видов кашля.
Их дыхательные пути особенно чувствительны к гипотоническим или гипертоническим и кислым или щелочным условиям, а также к присутствию любого проникающего иона, такого как хлорид.
Оба эти условия мешают эффективной доставке аэрозольных лекарственных средств в эндобронхиальное пространство.
В некоторых вариантах осуществления осмоляльность водных растворов фторхинолонового противомикробного вещества, описанного здесь, доводят посредством добавления наполнителей.
В некоторых случаях определенное количество хлорида или другого аниона необходимо для успешной и эффективной доставки аэрозольного антибиотика.
Однако обнаружено, что такие количества меньше, чем количества, предложенные и обычно применяемые для аэрозолей других соединений.
Бронхоспазм или кашельные рефлексы не реагируют на ту же самую осмоляльность растворителя для аэрозолизации.
Данная осмоляльность контролирует бронхоспазм, концентрация хлорида, как проникающего аниона, контролирует кашель.
Будучи оба проникающими ионами, анионы как брома, так и иода можно нажмите для деталей вместо хлорида.
Кроме того, бикарбонат можно использовать вместо иона хлорида.
В одном варианте осуществления концентрация проникающего иона представляет собой величину от примерно 25 мМ до примерно 400 мМ.
В различных других вариантах осуществления концентрация проникающего иона представляет собой величину от примерно 30 мМ до примерно 300 мМ; от примерно 40 мМ до примерно 200 мМ 5 от примерно 50 мМ до примерно 150 мМ.
Препараты из твердых частиц Некоторые варианты осуществления относятся к применению наночастиц твердого лекарственного средства для получения сухих аэрозолей или для получения наночастиц в жидкой суспензии.
Порошки, содержащие лекарственное средство в виде наночастиц, можно получить посредством сушки распылением водных дисперсных систем из лекарственного средства в виде наночастиц и модификаторов поверхности для получения сухого порошка, который состоит из агрегированных наночастиц лекарственного средства.
В одном варианте осуществления агрегаты могут обладать размером от примерно 1 до примерно 2 микрон, что подходит для доставки глубоко в легкие.
Размеры частиц агрегатов можно увеличить для направления их в другие участки доставки, такие как верхняя бронхиальная зона или слизистая оболочка носовой полости, увеличивая концентрацию лекарственного средства в высушенной распылением дисперсной системе или увеличивая размер капель, полученных при сушке распылением.
Коробка с прозрачной крышкой и фигурным краем 40х30x8 см - Прекрасные мечты very, водная дисперсная система лекарственного средства и модификатор поверхности может содержать растворенный разбавитель, такой как лактоза или маннит, который при сушке распылением образует пригодные для вдыхания частицы разбавителя, каждая из которых содержит, по меньшей мере, одну вкрапленную наночастицу лекарственного средства и модификатор поверхности.
Частицы разбавителя с вкрапленным лекарственным средством могут обладать размером частиц от примерно 1 до примерно 2 микрон, подходящим для доставки глубоко в легкие.
Кроме того, размер частиц разбавителя можно увеличить для направления их в другие участки доставки, такие как верхняя бронхиальная зона или слизистая оболочка носовой полости, увеличивая концентрацию растворенного разбавителя в водной дисперсной системе до сушки распылением или увеличивая размер капель, полученных при сушке распылением.
Порошки, высушенные распылением, можно применять в DPI или pMDI, либо сами по себе, либо в сочетании с лиофилизированным порошком в виде наночастиц.
Кроме того, порошки, высушенные распылением, ODBC Driver for InterBase Server for Арт. наночастицы лекарственного средства, можно восстанавливать и применять либо в струйных, либо в ультразвуковых распылителях для получения водных дисперсных систем, обладающих пригодными для вдыхания размерами частиц, где каждая капля содержит, по меньшей мере, одну наночастицу нажмите чтобы перейти средства.
Концентрированные дисперсные системы в виде наночастиц можно также применять в данных аспектах изобретения.
Дисперсные системы лекарственного средства в виде наночастиц можно также лиофилизировать для получения порошков, подходящих для назальной или легочной доставки.
Такие порошки могут содержать агрегированные частицы лекарственного средства в виде наночастиц, обладающие модификатором поверхности.
Такие агрегаты могут обладать размерами в диапазоне, пригодном для вдыхания, например, от примерно 2 до примерно 5 микрон MMAD.
Лиофилизированные порошки с соответствующим размером частиц можно также получать лиофилизированием водных дисперсных систем лекарственного средства и модификатора поверхности, который дополнительно содержит растворенный разбавитель, такой как лактоза или маннит.
В данных слечаях лиофилизированные порошки состоят из пригодных для вдыхания частиц разбавителя, каждая из которых содержит, по меньшей мере, одну вкрапленную наночастицу лекарственного средства.
Лиофилизированные порошки можно применять в DPI или pMDI, либо сами по себе, либо в сочетании с высушенным распылением порошком в виде наночастиц.
Кроме того, лиофилизированные порошки, содержащие наночастицы лекарственного средства, можно восстанавливать и применять либо в струйных, либо в ультразвуковых распылителях для получения водных дисперсных систем, обладающих пригодными для вдыхания размерами частиц, где каждая капля содержит, по меньшей мере, одну наночастицу лекарственного средства.
Один вариант осуществления изобретения относится к процессу и композиции для систем на основе пропеллентов, содержащих частицы лекарственного средства в виде наночастиц и модификатор поверхности.
Подобные препараты можно получать посредством мокрого помола грубого лекарственного вещества и модофикатора поверхности в жидком пропелленте, либо при взято отсюда давлении, либо в условиях повышенного давления.
Альтернативно, сухие порошки, содержащие наночастицы лекарственного средства, можно получать сушкой распылением или лиофилизированием водных дисперсных систем наночастиц лекарственного средства и полученные порошки диспергировать в подходящие пропелленты для применения в общепринятых pMDI.
Подобные препараты pMDI в виде наночастиц посетить страницу источник применять или для назальной или для легочной доставки.
Для легочного введения такие препараты позволяют увеличить доставку в глубокие зоны легких благодаря небольшому например, от примерно 1 до примерно 2 микрон MMAD размеру частиц, получаемых с помощью данных способов.
Концентрированные аэрозольные препараты можно также применять в pMDI.
Другой вариант осуществления относится к сухим порошкам, которые содержат композиции в виде наночастиц для легочной или назальной доставки.
Порошки могут состоять из пригодных для вдыхания агрегатов частиц лекарственного средства в виде наночастиц или пригодных для вдыхания частиц разбавителя, который содержит, по меньшей мере, одну вкрапленную наночастицу лекарственного средства.
Порошки, содержащие частицы лекарственного средства в виде наночастиц, можно получать из водных дисперсных систем наночастиц, удаляя воду посредством сушки распылением или лиофилизирования сушки сублимацией.
Сушка распылением занимает меньше времени и обходится дешевле, чем лиофилизирование, и поэтому более рентабельна.
Однако, определенные лекарственные средства, такие как биологические препараты, выигрывают от лиофилизирования по сравнению с сушкой распылением при получении порошковых препаратов.
Общепринятые микронизированные частицы лекарственного средства, применяемые при аэрозольной доставке сухого порошка, обладающие диаметрами частиц от примерно 2 до примерно 5 микрон MMAD, часто трудно дозировать и распределять в малых количествах из-за электростатических сил сцепления, присущих таким порошкам.
Такие трудности могут приводить к потерям лекарственного вещества в устройстве доставки, а также неполному распределению порошка и недостаточной доставке в легкие.
Многие лекарственные соединения, особенно белки и пептиды, предназначены для глубокой доставки в легкие и системной абсорбции.
Поскольку средние размеры частиц получаемых традиционным способом сухих порошков обычно находятся в пределах от примерно 2 до примерно 5 микрон MMAD, часть материала, которая действительно достигает альвеолярной зоны, может быть крайне мала.
Таким образом, доставка микронизированных сухих порошков в легкие, особенно в альвеолярную зону, является обычно очень неэффективной вследствие свойств самих порошков.
Порошковые аэрозоли, которые содержат лекарственные средства в виде наночастиц, можно получить меньшего размера, чем сравнимое микронизированное лекарственное вещество и, вследствие этого являются подходящими для эффективной доставки глубоко в легкие.
Более того, агрегаты лекарственного средства в виде наночастиц являются сферическими по форме и обладают хорошими характеристиками текучести, таким образом, облегчая дозирование и отложение введенной композиции в легких или носовой полости.
продолжить композиции в виде наночастиц можно применять как в DPI, так и в pMDI.
Как используют здесь, «сухая» относится к композиции, содержащей меньше, чем примерно 5% воды.
Один вариант осуществления относится к композициям, содержащим наночастицы, которые обладают эффективным средним размером частиц меньшим, чем примерно 1000 нм, более предпочтительно меньшим, чем примерно 400 нм, меньшим, читать полностью примерно 300 нм, меньшим, чем примерно 250 нм или меньшим, чем примерно 200 нм, как определено способами светорассеяния.
Под «эффективным средним размером частиц меньшим, чем примерно 1000 нм» подразумевают, что, по меньшей мере, 50% частиц лекарственного средства обладают весовым средним размером частиц меньшим, чем примерно 1000 нм, при измерении методами светорассеяния.
Предпочтительно, по меньшей мере, 70% частиц лекарственного средства обладают средним размером частиц меньшим, чем примерно 1000 нм, более предпочтительно, по меньшей мере, 90% частиц лекарственного средства обладают средним размером частиц меньшим, чем примерно 1000 нм, и еще более предпочтительно, по меньшей мере, 95% частиц обладают весовым средним размером частиц меньшим, чем примерно 1000 нм.
Такие препараты обеспечивают эффективную доставку к соответствующим зонам легких или носовой полости за короткое время введения, то есть, меньшее, чем примерно 3-15 секунд на дозу, по сравнению со временем введения вплоть до от 4 до 20 минут, как установлено для общепринятых легочных видов распылительной терапии.
Композиции лекарственных средств в виде наночастиц для аэрозольного введения можно получать, например, 1 распыляя дисперсную систему лекарственного средства в виде наночастиц, полученную либо измельчением, либо преципитацией; 2 превращая в аэрозоль сухой порошок агрегатов лекарственного средства в виде наночастиц и модификатора поверхности превращенная в аэрозоль композиция может дополнительно содержать разбавитель ; или 3 превращая в аэрозоль суспензию лекарственного средства в виде наночастиц или агрегатов лекарственного средства в неводном пропелленте.
Агрегаты лекарственного средства в виде наночастиц и модификатор поверхности, которые могут дополнительно содержать разбавитель, можно получать в неводной системе, не находящейся или находящейся под давлением.
Концентрированные аэрозольные препараты можно также получать подобными способами.
Измельчение водного лекарственного средства для получения лекарственного средства в виде наночастиц можно осуществлять, диспергируя частицы лекарственного средства в жидкой дисперсионной среде и применяя механические средства в присутствии абразивных материалов для уменьшения размера частиц лекарственного средства до желаемого эффективного среднего размера частиц.
Частицы можно уменьшить в размерах в присутствии одного или больше модификаторов поверхности.
Альтернативно, частицы могут контактировать с одним или большим количеством модификаторов поверхности после измельчения.
Дисперсные системы можно изготавливать непрерывно или порционно.
Другим способом получения дисперсной системы наночастиц является микропреципитация.
Она представляет собой способ получения устойчивых дисперсных систем лекарственных средств в присутствии одного или больше модификаторов поверхности и одного или больше поверхностно активных веществ, повышающих устойчивость коллоидных систем, свободных от любых следов токсичных растворителей или солюбилизированных примесей тяжелых металлов.
Подобный способ включает, например, 1 растворение лекарственного средства в подходящем растворителе при перемешивании; 2 добавление препарата со стадии 1 при перемешивании к раствору, содержащему, по меньшей мере, один модификатор поверхности для получения прозрачного раствора; и 3 преципитацию препарата со стадии 2 при перемешивании, используя подходящий осадитель.
После применения данного способа можно далее удалить любую образованную соль, при ее наличии, диализом или диафильтрацией и концентрировать дисперсную систему общепринятыми способами.
Полученную дисперсную систему лекарственного средства в виде наночастиц можно применять в жидкостных распылителях или перерабатывать для получения сухого порошка для использования в DPI или pMDI.
В неводной не находящейся под давлением измельчающей системе можно применять неводную жидкость, обладающую давлением пара примерно 1 атм или меньше при комнатной температуре, и в которой лекарственное вещество в основном нерастворимо, в качестве влажной среды измельчения для получения композиции лекарственного средства в виде наночастиц.
При этом процессе густую суспензию лекарственного средства и модификатора поверхности можно измельчать в неводной среде для получения частиц лекарственного средства в виде наночастиц.
Примеры подходящих неводных сред включают этанол, трихлормонофторметан, CFC-11и дихлортетрафторэтан CFC-114.
Преимущество использования CFC-11 заключается в том, что его можно применять при более или менее прохладных комнатных температурах, тогда как CFC-114 требует более контролируемых условий, чтобы избежать испарения.
По завершении измельчения, жидкую среду можно удалить и восстановить под вакуумом или при нагревании, получая в результате сухую композицию в виде наночастиц.
Сухую композицию можно затем поместить в подходящий контейнер и добавить конечный пропеллент.
Примеры пропеллентов конечного продукта, которые в идеале не содержат хлорированных углеводородов, включают HFA-134a тетрафторэтан и HFA-227 гептафторпропан.
Хотя нехлорированные пропелленты можно предпочесть из-за соображений экологической безопасности, хлорированные пропелленты можно также использовать в данном аспекте изобретения.
В неводной находящейся под давлением Портативная акустика Trendwoo Rockman S системе можно применять неводную жидкость, обладающую давлением пара существенно выше, чем 1 атм при комнатной температуре в процессе измельчения для получения композиций лекарственного средства в виде наночастиц.
Если среда измельчения представляет собой подходящий галогенизированный углеводородный пропеллент, полученную дисперсную систему можно сразу помещать в подходящий контейнер pMDI.
Альтернативно, среду для измельчения можно удалить и восстановить под вакуумом или при нагревании для получения сухой композиции в виде наночастиц.
Данную композицию можно затем поместить в подходящий контейнер и добавить конечный пропеллент для применения в pMDI.
Сушка распылением представляет собой процесс, применяемый для получения порошка, содержащего привожу ссылку лекарственного средства в виде наночастиц после уменьшения размеров частиц лекарственного средства в жидкой среде.
В основном, сушку распылением можно использовать, когда жидкая среда обладает давлением пара меньшим, чем примерно 1 атм при комнатной температуре.
Распылительная сушка представляет собой устройство, которое делает возможным испарение жидкости и сбор порошка лекарственного средства.
Жидкий образец, либо раствор, либо суспензию, помещают в распылительную насадку.
Насадка создает капли образца в диапазоне от примерно 20 до примерно 100 мкм в диаметре, которые затем транспортируются газом-носителем в сушильную камеру.
Температура газа-носителя обычно составляет от примерно 80 до примерно 200°C.
Капли жидкости подвергаются быстрому испарению, оставляя после себя сухие частицы, которые собирают в специальный резервуар под циклонным аппаратом.
Если жидкий образец состоит из водной дисперсной системы наночастиц и модификатора поверхности, собранный продукт будет состоять из сферических агрегатов частиц лекарственного средства в виде наночастиц.
Если жидкий образец состоит из водной дисперсной системы наночастиц, в которой растворен инертный разбавляющий материал такой, как лактоза или маннитсобранный продукт будет состоять из частиц разбавителя например, лактозы или маннитакоторые содержат вкрапленные частицы лекарственного средства в виде наночастиц.
Собранные продукты можно применять в обычных DPI для легочной или назальной доставки, диспергировать в пропеллентах для применения в pMDI или частицы можно восстанавливать в воде для применения в распылителях.
В некоторых случаях может быть желательным добавлять инертный носитель к высушенному распылением материалу для улучшения дозируемых свойств конечного продукта.
Это может особенно относиться к Медиаплеер Measy M8HD, когда высушенный распылением порошок является очень мелким меньше, чем примерно 5 мкм или когда намеченная доза чрезвычайно мала, в результате чего дозирование становится трудным.
В основном, частицы такого носителя также известные как вещества-наполнители являются слишком крупными, чтобы быть доставленными в легкие, и просто прилипают к ротовой полости и горлу и проглатываются.
Такие носители обычно состоят из сахаров, таких (Модификация: краска PEARL за BROWN DRAGON 100 - гр.) DRB лактоза, маннит, или трегалоза.
Другие инертные материалы, включая полисахариды и целлюлозные полимеры, можно также применять в качестве носителей.
Высушенные распылением порошки, содержащие частицы лекарственного средства в виде наночастиц, можно применять в обычных DPI, диспергировать в пропеллентах для применения в pMDI или восстанавливать в жидкой среде для применения в распылителях.
Для соединений, которые являются денатурированными или дестабилизированными нагреванием, такие как соединения, обладающие низкой температурой плавления то есть, от примерно 70 до примерно 150°Cили, например, биологические препараты, для получения порошковой композиции лекарственного средства в виде наночастиц сублимация предпочтительнее, чем испарение.
Причина заключается в том, что при сублимации не применяют высокие температуры процесса, связанные с сушкой распылением.
Кроме того, сублимация, также известная как сушка сублимацией или лиофилизация, может увеличивать стабильность при хранении, особенно для биологических продуктов.
Частицы, высушенные сублимацией, также можно восстанавливать и применять в распылителях.
Агрегаты высушенных сублимацией частиц лекарственного средства в виде наночастиц можно смешивать либо порошковым промежуточным продуктом, либо использовать без добавок в DPI и pMDI для назальной или легочной доставки.
Сублимация включает замораживание продукта и помещение образца в условия глубокого вакуума.
Это делает возможным прямое превращение образовавшегося льда из твердого состояния в парообразное состояние.
Подобный процесс высокоэффективен и, вследствие этого обеспечивает больший выход, по сравнению с сушкой распылением.
Полученный сублимированный продукт содержит лекарственное средство и модификатор ы.
Лекарственное средство обычно присутствует в агрегированном состоянии и его можно применять для ингаляции легочной или назальной либо само по себе, либо в сочетании с материалами-разбавителями лактоза, маннит, и так далеев DPI или 5, либо восстанавливать для применения в распылителях.
Липосомные композиции В некоторых вариантах осуществления фторхинолоновые противомикробные вещества, описанные здесь, можно получать в виде липосомных частиц, которые можно затем переводить в аэрозоль для ингаляционной доставки.
Липиды, применяемые по настоящему изобретению, могут быть любыми из множества липидов, включая как нейтральные, так и заряженные липиды.
Системы носителей, обладающие желаемыми свойствами, можно получать, применяя соответствующие сочетания липидов, направляющие группы и усилители циркуляции.
Кроме того, композиции, предложенные здесь, могут быть в форме липосом или липидных частиц, предпочтительно липидных частиц.
Как используют здесь, термин «липидная частица» относится к липидному двухслойному носителю, который «покрывает» нуклеиновую кислоту и содержит внутри мало, или вовсе не содержит воды.
Более конкретно, термин используют для описания самособирающегося липидного двухслойного носителя, источник котором внутренний слой представляет собой катионные липиды, которые образуют ионные связи или ионные пары с отрицательными зарядами нуклеиновой кислоты например, фосфодиэфирный скелет плазмиды.
Внутренний слой может также представлять собой нейтральные или фузогенные липиды и, в некоторых вариантах осуществления, отрицательно заряженные липиды.
Внешний слой частицы будет обычно содержать смеси липидов, ориентированные «хвост в хвост» как в липосомах с гидрофобными хвостами внутреннего слоя.
Полярные головные группы, присутствующие на липидах внешнего слоя, будут образовывать внешнюю поверхность частицы.
Липосомные биоактивные вещества можно разработать таким образом, чтобы они обладали длительным терапевтическим 5 или пониженной токсичностью, делающими возможным менее частое введение и повышенный терапевтический индекс.
Липосомы составлены из двух слоев, которые удерживают желаемый фармацевтический препарат.
Им можно придать форму многослойных пузырьков из концентрических двойных слоев, с фармацевтическим препаратом, удерживаемым либо в липидах различных слоев, либо в водном пространстве между слоями.
В качестве неограничивающего примера липиды, применяемые в композициях, могут быть синтетическими, полусинтетическими или природными липидами, включая фосфолипиды, токоферолы, стероиды, жирные кислоты, гликопротеины, такие как альбумин, отрицательно заряженные липиды и катионные липиды.
Фосфолипиды включают яичный фосфатидилхолин EPCяичный фосфатидилглицерин EPGяичный фосфатидилинозитол EPIяичный фосфатидилсерин EPSфосфатидилэтаноламин EPEи яичную фосфатидную кислоту EPA ; соевые эквиваленты, соевый фосфатидилхолин SPC ; SPG, SPS, SPI, SPE, и SPA; гидрогенизированные яичные и соевые эквиваленты например, HEPC, HSPCдругие фосфолипиды, полученные за счет сложноэфирных связей жирных кислот в позициях 2 и 3 глицерина, содержащих цепи из 12 до 26 атомов углерода и различные концевые группы в позиции 1 глицерина, которые включают холин, глицерин, инозитол, серин, этаноламин, а также соответствующие фосфатидные кислоты.
Цепи на данных перейти на страницу кислотах могут быть насыщены или ненасыщены и фосфолипид может быть образован из жирных кислот с различными длинами цепей и различными степенями ненасыщенности.
В частности, композиции препаратов могут включать дипальмитоилфосфатидилхолин DPPCосновное составляющее природного легочного сурфактанта, 5 также диолеоилфосфатидилхолин DOPC и диолеоилфосфатидилглицерин DOPG.
Другие примеры включают димиристоилфосфатидилхолин DMPC и димиристоилфосфатидилглицерин DMPG дипальмитоилфосфатидилхолин DPPC и дипальмитоилфосфатидилглицерин DPPG дистеароилфосфатидилхолин DSPC и дистеароилфосфатидилглицерин DSPGдиолеилфосфатидилэтаноламин DOPE и смешанные фосфолипиды, такие как пальмитоилстеароилфосфатидилхолин PSPC и пальмитоилстеароилфосфатидилглицерин PSPGи одиночные ацилированные фосфолипиды, такие как моноолеоилфосфатидилэтаноламин MOPE.
В предпочтительном варианте осуществления модифицированные PEG липиды входят в состав композиций по настоящему изобретению в качестве предохраняющего от агрегации вещества.
Использование модифицированного PEG липида способствует позиционированию объемных PEG-групп на поверхности липосомы или липидного носителя и предотвращает связывание ДНК с внешней поверхностью носителя тем самым ингибируя образование поперечных связей и агрегацию липидного носителя.
Применение PEG-церамида часто является предпочтительным и обладает дополнительными преимуществами стабилизации мембранных двухслойных структур и продления времени жизни при циркуляции.
Кроме того, PEG-церамиды можно получать с липидными хвостами различной длины, чтобы контролировать время жизни PEG-церамида в липидном двойном слое.
Таким способом можно осуществлять «программируемое» высвобождение, и, в результате, контролировать слияние липидных носителей.
Например, PEG-церамиды, имеющие C 20 -ацильные группы, связанные с церамидным фрагментом, будут диффундировать из липидного двухслойного носителя с временем полу-выведения привожу ссылку часа.
PEG-церамиды, имеющие C 14- и C 8-ацильные группы будут диффундировать из того же носителя с временем полу-выведения 10 минут и меньше, чем 1 минута, соответственно.
В результате, выбор длины липидного хвоста создает композицию, в которой двойной слой становится дестабилизированным и, следовательно, фузогенным с известной скоростью.
Хотя и менее предпочтительно, другие PEG-липиды или конъюгаты липид-полиоксиэтилен применимы в настоящих композициях.
Примеры подходящих PEG-модифицированных липидов включают PEG-модифицированные фосфатидилэтаноламин и фосфатидную кислоту, PEG-модифицированные диацилглицерины и диалкилглицерины, PEG-модифицированные диалкиламины и PEG-модифицированные l,2-диацилоксипропан-3-амины.
Особенно предпочтительными являются конъюгаты PEG-церамидов например, PEG-Cer-C 8, PEG-Cer-C 14 или PEG-Cer-C 20 которые описаны в патенте США номер 5820873, включенном сюда в качестве ссылки.
Можно получать композиции по настоящему изобретению, чтобы обеспечить липосомные композиции, которые обладают диаметром примерно 50 нм до примерно 400 нм.
Специалист в данной области поймет, что размер композиций может быть больше или меньше в зависимости от объема, который инкапсулируют.
Так, для больших объемов, распределение размеров обычно составит от примерно 80 нм до примерно 300 нм.
Модификаторы поверхности Фторхинолоновые противомикробные вещества, описанные здесь, можно получать в фармацевтической композиции с соответствующими модификаторами поверхности, которые можно выбирать из известных органических и неорганических фармацевтических наполнителей.
Подобные наполнители включают низкомолекулярные олигомеры, полимеры, сурфактанты и натуральные продукты.
Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионные и ионные сурфактанты.
Два или больше модификаторов поверхности можно применять в сочетании.
Репрезентативные примеры модификаторов поверхности включают цетилпиридинхлорид, желатин, казеин, лецитин фосфатидыдекстран, глицерин, гуммиарабик, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, хлорид бензалкония, стеарат кальция, моностеарат глицерина, цетостеариловый спирт, цетомакрогол-эмульгирующий воск, сложные эфиры сорбитана, полиоксиэтиленовые алкиловые эфиры например, эфиры макрогола, такие как цетомакрогол 1000полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбитановой жирной кислоты например, коммерчески доступные Tweens.
RTM, такие как, например, Tween 20.
RTM, и Tween 80.
RTM, ICI Specialty Chemicals ; полиэтиленгликоли например, Carbowaxs 3350.
RTM, Union Carbideдодецилтриметиламмонийбромид, полиоксиэтиленстеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, карбоксиметилцеллюлозный кальций, гидроксипропилцеллюлоза HPC, HPC-SL, и HPC-Lгидроксипропилметилцеллюлоза HPMCкарбоксиметилцеллюлозный натрий, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозный фталат, некристаллическая целлюлоза, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт PVAполивинилпирролидон PVP4- l,l,3,3-тетраметилбутил феноловый полимер с этиленоксидом и формальдегидом также известный как тилоксапол, суперион и тритонполоксамеры, например, Pluronics F68.
RTM; T-1508 BASF Wyandotte Corporationсложные диалкилэфиры натрийсульфосукциновой кислоты например, Aerosol OT.
RTM, который представляет собой алкиларилполиэфирсульфонат Rohm and Haas ; Crodestas F-110.
RTM, или Surfactant 10-G.
RTM, Olin Chemicals, Stamford, Conn.
Тилоксапол представляет собой особенно предпочтительный модификатор поверхности для легочной или интраназальной доставки стероидов, и еще больше для распылительной терапии.
Большинство из данных модификаторов поверхности являются известными фармацевтическими наполнителями и подробно описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, опубликованном совместно Американской фармацевтической ассоциацией и Фармацевтическим обществом Великобритании The Pharmaceutical Press, 1986специально включенном в качестве ссылки.
По настоящему изобретению, оптимальное отношение лекарственного средства к модификатору поверхности составляет от ~0,1% до ~99,9% фторхинолонового противомикробного вещества, более предпочтительно от примерно 10% до примерно 90%.
Микросферы Микросферы можно применять для легочной доставки фторхинолонов, добавляя сначала соответствующее количество лекарственного соединения, которое нужно солюбилизировать, в воде.
Полученную эмульсия непрерывно помешивают в течение 2-4 часов при комнатной температуре, чтобы выпарить метиленхлорид.
Осажденные частицы дважды промывают дистиллированной водой и лиофилизируют.
Лиофилизированные микрочастицы левофлоксацина хранят при -20°C.
В качестве неограничивающего примера, для получения микросфер левофлоксацина применяют подход с сушкой распылением.
Соответствующее количество левофлоксацина солюбилизируют в метиленхлориде, содержащем PLGA 0,1-1%.
Данный раствор сушат распылением для получения микросфер.
В качестве неограничивающего примера, данный подход можно также применять, чтобы отделять и улучшать растворимость в воде твердых ссылка на продолжение, совершенствующих конфигурацию AUC, таких как плохо растворимые солевые формы левофлоксацина для препаратов на основе наночастиц.
Определенное количество фторхинолона можно сначала растворить в минимальном количестве 96% этанола, необходимого для поддержания фторхинолона в растворе при разбавлении водой с 96 до 75%.
Порошок затем собирают и хранят под вакуумом в эксикаторе.
Грубую дисперсную систему гомогенизируют в течение 1-10 мин, используя Microfluidizer® для получения наноэмульсии.
При охлаждении наноэмульсии до температуры в пределах 4-25ºC липиды затвердевают, что приводит к образованию твердых липидных наночастиц.
Параметры получения препарата тип липидной матрицы, концентрацию сурфактанта и параметры изготовления оптимизируют так, чтобы достичь пролонгированной доставки лекарственного средства.
В качестве неограничивающего примера, данный подход можно также применять, чтобы отделять и улучшать растворимость в воде твердых препаратов, совершенствующих конфигурацию AUC, таких как плохорастворимые солевые формы левофлоксацина для препаратов на основе наночастиц.
Экструдируемые из расплава совершенствующие конфигурацию AUC препараты Нажмите для продолжения из расплава совершенствующие конфигурацию AUC препараты фторхинолона можно получать, растворяя лекарственные средства в мицеллах посредством добавления сурфактантов или получая микроэмульсию, получая комплексы включения с другими молекулами, такими как циклодекстрины, получая наночастицы лекарственных средств или заключая аморфные лекарственные средства в полимерную матрицу.
Заключая лекарственное средство однородно в полимерную матрицу, получают твердую дисперсионную систему.
Твердые дисперсионные системы можно получать двумя путями: способом растворения и способом расплава.
При способе растворения используют органический растворитель, в котором растворяют лекарственное средство и соответствующий полимер, а затем высушивают распылением.
Основными недостатками данного способа являются применение органических растворителей и порционный режим способа производства.
При способе расплава используют нагрев для того, чтобы диспергировать или растворить лекарственное средство в соответствующем полимере.
Способ экструзии из расплава представляет посмотреть больше оптимизированную версию способа расплава.
Преимуществом подхода экструзии из расплава является отсутствие органического растворителя и непрерывный способ производства.
Поскольку экструзия из расплава представляет собой новый фармацевтический метод, литературы по данному вопросу немного.
Техническая схема включает смесь и экструзию фторхинолона, гидроксипропил-b-циклодекстрин HP-b-CD и гидроксипропилметилцеллюлозу HPMC для того, чтобы, в качестве неограничивающего примера, получить совершенствующий конфигурацию AUC препарат левофлоксацина или другого фторхинолона.
Циклодекстрин представляет собой молекулу тороидальной формы с гидроксильными группами на внешней поверхности и полостью в центре.
Циклодекстрин захватывает лекарственное средство, образуя комплекс включения.
Образование комплекса циклодекстрина с лекарственным средством тщательно изучали.
Известно, что водорастворимый полимер взаимодействует с циклодекстрином и лекарственным средством в процессе образования комплекса с получением стабилизированного комплекса лекарственного средства и циклодекстрина в комплексе с полимером.
Такой комплекс более стабилен, чем классический комплекс циклодекстрин-лекарственное средство.
В качестве примера, HPMC является водорастворимым; следовательно, применение данного полимера с HP-b- CD в расплаве, как ожидают, приведет к получению водорастворимого совершенствующего конфигурацию AUC препарата.
В качестве неограничивающего примера, данный подход можно также применять, чтобы отделять и улучшать растворимость в воде твердых препаратов, совершенствующих конфигурацию AUC, таких как плохорастворимые солевые формы левофлоксацина для препаратов на основе наночастиц.
Со-преципитаты Со-преципитат фторхинолоновых препаратов можно получить образованием со-преципитатов с фармакологически неактивными полимерными материалами.
При получении порошковых продуктов обычно используют измельчение для уменьшения размера частиц, так как скорость растворения сильно зависит от размера частиц.
Более того, сильное взаимодействие такое как измельчение может увеличить поверхностную энергию и вызвать деформацию кристаллической решетки, а также уменьшение размера частиц.
Совместное адрес страницы лекарственного средства с гидроксипропилметилцеллюлозой, b-циклодекстрином, хитином и хитозаном, кристаллической целлюлозой и желатином может повысить способность к растворению так, что получают совершенствование конфигурации AUC для иначе легко биодоступных фторхинолонов.
В качестве неограничивающего примера, данный подход можно также применять, чтобы отделять и улучшать растворимость в воде твердых препаратов, совершенствующих конфигурацию AUC, таких как плохорастворимые солевые формы левофлоксацина для препаратов на основе наночастиц.
Улучшающие дисперсию пептиды Композиции могут включать один или больше ди- или трипептидов, содержащих два или больше остатков лейцина.
В качестве дополнительного неограничивающего примера, полное содержание патента США номер 6835372, описывающего улучшающие дисперсию пептиды, включено сюда в качестве ссылки.
В данном патенте описывают открытие, что дилейцил-содержащие дипептиды например, дилейцин и трипептиды являются лучшими по своей способности повышать способность диспергироваться порошковой композиции.
В другом варианте осуществления вводят хорошо диспергируемые частицы, включая аминокислоту.
Гидрофобные аминокислоты являются предпочтительными.
Подходящие аминокислоты включают природные и не встречающиеся в природе гидрофобные аминокислоты.
Некоторые природные гидрофобные аминокислоты, включая, но не ограничиваясь следующими, не встречающиеся в природе аминокислоты включают, например, β-аминокислоты.
Можно применять гидрофобные аминокислоты как D, L так и рацемических конфигураций.
Подходящие гидрофобные аминокислоты могут также включать аминокислотные аналоги.
Как используют здесь, аминокислотный аналог включает аминокислоту в D или L конфигурации, обладающую следующей формулой: --NH--CHR--CO-- где R представляет собой алифатическую группу, замещенную алифатическую группу, бензильную группу, замещенную бензильную группу, ароматическую группу или замещенную ароматическую группу и где R не соответствует боковой цепи природной аминокислоты.
Ароматические группы включают карбоциклические ароматические группы, такие как фенил и нафтил и гетероциклические ароматические группы, такие как имидазолил, индолил, тиенил, фуранил, пиридил, пиранил, оксазолил, бензотиенил, бензофуранил, хинолинил, изохинолинил и акридинтил.
Замещенная бензильная или ароматическая группа может также обладать алифатической или замещенной алифатической группой в качестве замещающей группы.
Замещенная алифатическая группа может также обладать бензильной, замещенной бензильной, арильной или замещенной арильной группой в качестве детальнее на этой странице группы.
Замещенная алифатическая, замещенная ароматическая или замещенная бензильная группа может обладать одной или большим количеством замещающих групп.
Модифицируя аминокислотную замещающую группу, можно увеличить, например, липофильность или гидрофобность природных аминокислот, которые являются гидрофильными.
Множество подходящих аминокислот, аминокислотных аналогов и их солей являются коммерчески доступными.
Другие можно синтезировать способами, известными в данной области.
Гидрофобность обычно определяют, принимая во внимание распределение аминокислоты между неполярным растворителем и водой.
Гидрофобные аминокислоты представляют собой такие кислоты, которые обладают сродством к неполярным растворителям.
Относительную гидрофобность аминокислот можно выразить по шкале гидрофобности, на которой глицин имеет величину 0,5.
По такой шкале аминокислоты, которые обладают сродством к воде, имеют величины ниже 0,5, а те, которые обладают сродством к неполярным растворителям, имеют величину выше 0,5.
Как используют здесь, термин гидрофобная аминокислота относится к аминокислоте, которая по шкале гидрофобности имеют величину выше или равную 0,5, другими словами, имеет тенденцию распределяться в неполярной кислоте, которая, по меньшей мере, меньше или равна таковой для глицина.
Примеры аминокислот, которые можно применять, включают, но не ограничиваются следующими: глицин, пролин, аланин, цистеин, метионин, валин, лейцин, тирозин, изолейцин, фенилаланин, триптофан.
Предпочтительные гидрофобные аминокислоты включают лейцин, изолейцин, аланин, валин, фенилаланин и глицин.
Сочетания гидрофобных аминокислот также можно применять.
Более того, сочетания гидрофобных и гидрофильных преимущественно распределяющихся в воде аминокислот, где итоговое сочетание является гидрофобным, также можно применять.
Аминокислоты могут присутствовать в частицах по данному изобретению в количестве, по меньшей мере, 10 % вес.
Предпочтительно аминокислота может присутствовать в частицах в количестве, от примерно 20 до примерно 80 % вес.
Соль гидрофобной аминокислоты может присутствовать в частицах по данному изобретению в количестве, по меньшей мере, 10 % вес.
Предпочтительно, соль аминокислоты присутствует в частицах в количестве, от примерно 20 до примерно 80 % вес.
Способы получения и доставки частиц, которые содержат аминокислоту, описаны в патенте США номер 6586008, озаглавленном Use of Simple Amino Acids to Form Porous Particles During Spray Drying, идеи которого полностью включены сюда в качестве ссылки.
Подходящие аминокислоты кроме дилейцилпептидов по данному изобретениюкоторые могут также служить для придания буферной емкости, включают аланин, глицин, аргинин, бетаин, гистидин, глютаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, цистеин, лизин, лейцин, изолейцин, валин, метионин, фенилаланин, аспартам, тирозин, триптофан и тому подобное.
Предпочтительными являются аминокислоты и полипептиды, которые действуют как диспергирующие вещества.
Аминокислоты, попадающие в эту категорию, включают гидрофобные аминокислоты, такие как лейцин, валин, изолейцин, триптофан, аланин, метионин, фенилаланин, тирозин, гистидин и пролин.
Усиливающие способность к диспергированию пептидные наполнители включают димеры, тримеры, тетрамеры и пентамеры, содержащие одну или больше гидрофобных аминокислотных компонентов, таких как описано выше.
Углеводы В качестве неограничивающего примера, углеводные наполнители могут включать моносахариды, такие как фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, D-манноза, сорбоза и тому подобное; дисахариды, такие как лактоза, сахароза, трегалоза, целлобиоза и тому подобное; полисахариды, такие как рафиноза, мелезитоза, мальтодекстрины, декстраны, крахмалы и тому подобное; а также многоатомные спирты, такие как маннит, ксилит, мальтитол, лактитол, ксилитолсорбит глюцитпиранозилсорбит, миоинозит, изомальт, трегалоза и тому подобное.
Вводимые высокодисперсные частицы содержат биоактивное вещество и биосовместимый, и предпочтительно биодеградируемый полимер, сополимер или смесь.
Полимеры можно сшить так, чтобы оптимизировать различные характеристики частиц, включая: i взаимодействия между доставляемым веществом и полимером для обеспечения стабилизации вещества и сохранения активности в процессе доставки; ii скорость расщепления полимера и, в связи с этим, скорость профилей высвобождения лекарственного средства; iii поверхностные характеристики и направляющие способности путем химической модификации; и iv пористость частиц.
Для получения частиц можно применять разрушающие поверхность полимеры, такие как полиангидриды.
Биодеградируемые полиангидриды описаны в патенте США номер 4857311.
Также можно применять разрушающие основную массу полимеры, такие как созданные на основе сложных полиэфиров, включая полиоксикислоты.
Например, для получения частиц можно применять полигликолевую кислоту PGAполимолочную кислоту PLA или их сополимеры.
Сложный полиэфир также может обладать заряженной или функционализируемой группой, такой как аминокислота.
Другие полимеры включают полиамиды, поликарбонаты, полиалкилены, такие как полиэтилен, полипропилен, поли этиленгликольполи этиленоксидполи этилентерефталатполивиниловые соединения, такие как поливиниловые спирты, поливиниловые простые эфиры и поливиниловые сложные эфиры, полимеры акриловой и метакриловой кислот, целлюлозы и другие полисахариды, а также пептиды или белки, или их сополимеры либо смеси.
Полимеры можно выбирать или модифицировать так, чтобы они обладали подходящей стабильностью и скоростью деградации Вытяжной вентилятор VENTS 100 ЛДТН 14 Вт vivo для различных применений для контролируемой доставки лекарственных средств.
Высокодисперсные частицы можно Очиститель кожи LAVR Leather Cleaner, 185 мл, спрей из функционализированных привитых сополимеров сложных полиэфиров, как описано в Hrkach et al.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения вводят высокодисперсные частицы, содержащие биоактивное вещество ссылка на страницу фосфолипид.
Примеры подходящих фосфолипидов, в числе прочих, включают фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилглицерины, фосфатидилсерины, фосфатидилинозитолы и их сочетания.
Конкретные примеры фосфолипидов включают, но не ограничиваются, фосфатидилхолинами: дипальмитоилфосфатидилхолином DPPCдипальмитоилфосфатидилэтаноламином DPPEдистеароилфосфатидилхолином DSPCдипальмитоилфосфатидилглицерином DPPGили любыми их сочетаниями.
Другие фосфолипиды известны специалистам в данной области.
В предпочтительном варианте осуществления фосфолипиды являются эндогенными для легких.
Фосфолипид может присутствовать в частицах в количествах, ограниченных пределами от 0 до примерно 90% по весу.
Чаще он может присутствовать в частицах в количествах, ограниченных пределами от примерно 10 до примерно 60% по весу.
В другом варианте осуществления изобретения фосфолипиды или их сочетания выбирают так, чтобы придать высокодисперсным частицам свойства контролируемого высвобождения.
Температура фазового перехода конкретного фосфолипида может являться ниже, около или выше физиологической температуры тела пациента.
Предпочтительные температуры фазового перехода находятся в пределах от 30 градусов C до 50 градусов C например, в пределах ±10 градусов от нормальной температуры тела пациента.
Выбирая фосфолипиды или сочетания фосфолипидов по их температуре фазового перехода, можно сшить частицы так, чтобы получить свойства контролируемого высвобождения.
С другой стороны, быстрое высвобождение можно получить, включая в частицы фосфолипиды, обладающие более низкими температурами перехода.
Исправление вкуса, ароматизаторы, другое.
В качестве неограничивающего примера, композиции могут дополнительно включать ароматизирующие вещества, маскирующие вкус вещества, неорганические соли например, хлорид натрияпротивомикробные вещества например, хлорид бензалконияподсластители, антиоксиданты, антистатические вещества, сурфактанты например, полисорбаты, такие как «TWEEN 20» и «TWEEN 80»сложные эфиры сорбитана, сахарин, циклодекстрины, липиды например, фосфолипиды, такие как лецитин и другие фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламиныжирные кислоты и сложные жирные эфиры, стероиды например, холестерин и хелатирующие вещества например, EDTA, цинк и другие подходящие катионы.
В качестве неограничивающего примера, множество маскирующих вкус веществ для фторхинолоновых препаратов включает добавление ароматизаторов, подсластителей, и другие разнообразные методики покрытия.
Они могут включать коричные масла, масло грушанки, масла из мяты перечной, клеверное масло, лавровое масло, анисовое масло, эвкалипт, ваниль, цитрусовое масло, такое как лимонное масло, апельсиновое масло, виноградное и грейпфрутовое масло, фруктовые эссенции, включая яблочную, персиковую, грушевую, клубничную, малиновую, вишневую, сливовую, ананасовую, абрикосовую и так далее.
Дополнительные подсластители включают сахарозу, декстрозу, аспартам Nutrasweet®ацесульфам-К, сукролозу и сахарин, органические кислоты в качестве неограничивающего примера, лимонную кислоту и аспарагиновую кислоту.
Такие ароматизаторы могут составлять от примерно 0,05 до примерно 4 процентов.
Другим способом улучшить или замаскировать вкус неприятных ингаляционных лекарственных средств является снижение растворимости лекарственных средств, например, для того, чтобы взаимодействовать со вкусовыми рецепторами, лекарственные средства должны растворяться.
Следовательно, доставляя лекарственное средство Заглушка пластиковая d50 твердых формах, можно избежать вкусового ответа и добиться желаемого эффекта исправления вкуса.
Неограничивающие способы снижения растворимости фторхинолонов описаны в данном документе, например солевые формы левофлоксацина или гемифлоксацина с ксинафоевой кислотой, олеиновой кислотой, стеариновой кислотой и памовой кислотой.
Дополнительные со-осаждающие вещества включают дигидропиридины и полимер, такой как поливинилпирролидон.
Кроме того, исправления вкуса можно достигнуть, получая липофильные везикулы.
Дополнительные покрывающие или оболочковые средства включают декстраты в качестве неограничивающего примера, циклодекстрины могут включать 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-γ-циклодекстрин, случайным образом метилированный β-циклодекстрин, диметил-αциклодекстрин, диметил-β-циклодекстрин, мальтозил-α-циклодекстрин, глюкозил-1-α-циклодекстрин, глюкозил-2-α-циклодекстрин, α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин и сульфобутилэфир-β-циклодекстринмодифицированные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксилпропилметилцеллюлоза, полиалкиленгликоли, ссылка на страницу, сахара и сахарные спирты, воски, шеллаки, акрилы и их смеси.
В качестве неограничивающего примера, другими способами доставки нерастворенных форм фторхинолонов служат введение лекарственного средства в чистом виде, либо в нажмите чтобы прочитать больше простого, не влияющего на растворимость препарата, такого как кристаллический микронизированный сухой порошок, высушенный распылением и препарат в виде наносуспензии.
Однако альтернативным способом является включение маскирующих вкус веществ.
Они включают маскирующее вкус вещество, которое смешано с, покрывает сверху, либо иначе скомбинировано с фторхинолоновым активным лекарственным средством.
Однако такая добавка может также служить для улучшения вкуса иной выбранной добавки к лекарственному продукту, например, муколитического вещества.
Неограничивающие читать таких веществ включают кислые фосфолипиды, лизофосфолипид, токоферол полиэтиленгликоль сукцинат и эмбоновую кислоту памоат.
Многие из этих веществ можно применять самостоятельно, или в сочетании с фторхинолонами для аэрозольного введения.
Муколитические вещества Способы получения препаратов, которые сочетают вещества для снижения вязкости мокроты во время аэрозольного лечения с фторхинолонами, включают следующие.
Такие вещества можно получать в фиксированных сочетаниях, или вводить вслед за воздействием аэрозольным фторхинолоном.
Самым распространенным предписанным веществом является N-ацетилцистеин NACкоторый деполимеризует слизистые выделения in vitro путем разрушения дисульфидных мостов между макромолекулами.
Предполагают, что такое снижение клейкости мокроты облегчает ее удаление из дыхательных путей.
Кроме того, NAC может действовать как акцептор кислородных радикалов.
NAC можно принимать внутрь либо перорально, либо посредством ингаляции.
Различия между данными двумя способами введения официально не изучали.
После перорального введения NAC восстанавливается в печени и кишечнике до цистеина, предшественника антиоксиданта глютатиона.
Антиоксидантные свойства могут быть полезны для предотвращения снижения легочной функции при кистозном фиброзе КФ.
Распыляемую форму NAC обычно прописывают пациентам с КФ, особенно в континентальной Европе, для улучшения отхаркивания мокроты путем снижения ее клейкости.
Конечной целью этого является замедление снижения легочной функции при КФ.
L-лизин-N-ацетилцистеинат ACC или нацистелин NAL является новым мукоактивным веществом, обладающим муколитическим, антиоксидантным и противовоспалительным свойствами.
Химически он является солью ACC.
Данное лекарственное средство, по-видимому, обладает активностью, превосходящей таковую родительской молекулы ACC, благодаря синергической муколитической активности L-лизина и ACC.
Более того, его почти нейтральный pH 6,2 позволяет вводить его в легкие с очень малым риском бронхоспазма, в отличие от кислого ACC pH 2,2.
NAL трудно получить в ингалируемой форме, потому что необходимая легочная доза очень велика примерно 2 мги микронизированное лекарственное средство является вязким и слипающимся, и, таким образом, проблематично получить распыляемый препарат.
Первоначально NAL разработали в виде хлорфторуглерод CFC -содержащего ингалятора-дозатора MDIтак как данную форму проще и быстрее всего было разработать для начала доклинических и первых клинических испытаний.
NAL MDI доставлял 2 мг за один впрыск, из которых примерно 10% могли достигнуть легких у здоровых добровольцев.
Одним основным неудобством данного препарата являлась приверженность к лечению пациента, поскольку вплоть до 12 впрысков было необходимо, чтобы получить требуемую дозу.
Кроме того, нарастающее удаление газов CFC из медицинских продуктов, сопряженное с проблемами координации, встречающимися у значительной доли пациентов 12привело к разработке новой галеновой формы NAL.
Препарат для порошкового ингалятора DPI был выбран для решения проблем приверженности к лечению в случаях MDI, и для совмещения его с оптимальным, воспроизводимым и комфортным путем введения лекарственного средства возможно более широкому кругу пациентов, включая детей раннего возраста.
Препарат NAL для DPI включает использование нетрадиционной лактозы обычно применяемой для прямого прессования таблетока именно, высушенной в роллере RD безводной β-лактозы.
При испытаниях in vitro разовой дозы из устройства DPI, данный порошковый препарат образует тонкодисперсную фракцию FPFсоставляющую, по меньшей мере, 30% номинальной дозы, а именно в три раза выше, чем в случаях MDI.
Такой подход можно применять в сочетании с фторхинолоновым антибиотиком, как для совместного введения, так и для введения фиксированных сочетаний при терапии антибиотиками.
В дополнение к муколитической активности, избыточная активность эластазы нейтрофилов в дыхательных путях у пациентов с кистозным фиброзом КФ приводит к прогрессирующему повреждению легких.
Разрушение дисульфидных мостов у эластазы восстанавливающими веществами может изменять ее ферментативную активность.
Три системы восстановления дитиолов природного происхождения изучали с точки зрения их влияния на эластазную активность: 1 систему тиоредоксина Trx из Escherichia coli, 2 систему рекомбинантного тиоредоксина человека rhTrx и 3 дигидролипоевую кислоту DHLA.
Системы Trx состояли из Trx, Trx-редуктазы и NADPH.
Как показал спектрофотометрический анализ активности эластазы, две Trx-системы и DHLA ингибировали как очищенную эластазу человеческих нейтрофилов, так и эластолитическую активность, присутствующую в растворимой фазе раст КФ мокроты.
Удаление любой из трех составляющих Trx-системы предотвращало ингибирование.
По сравнению с монотиолами N-ацетилцистеином и восстановленным глютатионом, дитиолы демонстрировали большее ингибирование эластазы.
Для совершенствования Trx в качестве инструмента исследования синтезировали и применяли в качестве единственного компонента стабильную восстановленную форму rhTrx.
Восстановленный rhTrx ингибировал очищенную эластазу и раст эластазу из КФ мокроты в отсутствие NADPH или Trx-редуктазы.
Поскольку Trx и DHLA обладают муколитическим действием, авторы исследовали изменения активности эластазы после муколитического воздействия.
Необработанную КФ мокроту напрямую обрабатывали восстановленным rhTrx, Trx-системой, DHLA или ДНКазой.
Trx-система и DHLA не увеличивали активность эластазы, тогда как обработка восстановленным rhTrx увеличивала активность раст эластазы на 60%.
Напротив, активность эластазы после обработки ДНКазой возрастала на 190%.
Способность Trx и DHLA ограничивать активность эластазы в сочетании с их муколитическим действием делает данные соединения потенциальными терапевтическими средствами при КФ.
Кроме того, сгустки F-актина и ДНК, присутствующие в мокроте пациентов с кистозным фиброзом КФно отсутствующие в жидких выделениях в нормальных дыхательных путях, вносят свой https://ugra.site/100/vityazhnoy-ventilyator-vents-100-modern-14-vt.html в измененные вязкостно-эластические свойства мокроты, что замедляет выведение инфицированных жидких выделений дыхательных путей Терминал Motorola MC32N0-RL2SCLE0A (1D Laser, кл., Win CE 512/2Gb) обостряет патологию КФ.
Одним из способов изменить такие вредные свойства является удаление этих нитевидных скоплений при помощи ДНКазы, чтобы ферментативно деполимеризовать ДНК до составляющих мономеров, и гельсолина, чтобы разъединить F-актин до малых фрагментов.
Высокие плотности отрицательного поверхностного заряда на ДНК и F-актине предполагают, что сгустки таких филаментов, которые в отдельности проявляют сильное электростатическое отталкивание, могут стабилизироваться поливалентными катионами, такими как гистоны, противомикробными пептидами и другими положительно заряженными молекулами, преобладающими в жидких выделениях дыхательных путей.
Кроме того, действительно наблюдали, что сгустки ДНК и F-актина, образовавшиеся после добавления гистона Hl или лизоцима, эффективно растворяются растворимыми поливалентными анионами, такими как полимерный аспартат или глютамат.
Добавление полиаспартата или полиглютамата также разлагает ДНК- и актин-содержащие сгустки в КФ мокроте и снижает коэффициенты упругости этих образцов до уровней, сравнимых с таковыми, полученными после обработки ДНКазой I или гельсолином.
Добавление полиаспарагиновой кислоты также увеличивает ДНКазную активность при добавлении к образцам, содержащим сгустки ДНК, образованные при помощи гистона Hl.
При добавлении к КФ мокроте, полиаспарагиновая кислота значительно снижала рост бактерий, что предполагает активацию эндогенных антибактериальных факторов.
Эти данные наводят на мысль о том, что растворимые поливалентные анионы потенциально способны сами по себе и в сочетании с другими муколитическими веществами избирательно расщеплять большие сгустки заряженных биополимеров, образующихся в КФ мокроте.
ПРИМЕРЫ Следующие примеры служат для того, чтобы более полно описать способ применения вышеописанного изобретения, а также для того, чтобы сформулировать наилучшие варианты, предусмотренные для осуществления различных аспектов настоящего изобретения.
Очевидно, что данные примеры никоим образом не служат для ограничения истинного объема настоящего изобретения, а скорее представлены для иллюстративных целей.
Полное содержание всех литературных источников, цитированных здесь, включено сюда в качестве ссылок.
Пример 1 - Высокая локальная концентрация при кратковременном воздействии аэрозольным фторхинолоном Аэрозольное введение фторхинолонов, таких как левофлоксацин, приводит к высоким концентрациям в жидкости эпителиальной выстилки ELF у крыс и людей.
Однако, согласно наблюдениям, эта доза быстро снижается после введения.
Для того чтобы определить, могут ли кратковременные высокие концентрации левофлоксацина быть эффективными при лечении P.
Их выбирали на основании того, что известно об условиях и росте PA в легком при кистозном фиброзе КФ.
Для данных экспериментов использовали четыре изогенных штамма P.
PAM 1020 - исходный штамм дикого типа, PAM l032 содержит мутацию nalB, которая приводит к повышенной устойчивости к левофлоксацину в связи с повышенной экспрессией MexAB-OprM, кодирующего выкачивающий насос, который способен выводить левофлоксацин из клеток.
Активность левофлоксацина против экспоненциально растущих клеток Методы Приготовление инокулята Штаммы выращивали аэробно в течение ночи в бульоне Mueller-Hinton MHB при 35ºC.
Воздействие Все штаммы обрабатывали в течение 10 мин, 20 мин, 40 мин, 80 мин и 160 мин.
Все штаммы обрабатывали при каждой концентрации в течение 10 мин, 20 мин, 40 мин, 80 мин и 160 мин.
Подсчет жизнеспособных клеток В соответствующие временные точки, по 1 мл каждой подвергшейся воздействию культуры центрифугировали в течение 2 минут, осадок дважды промывали 1 мл свободного от лекарственного средства MHB и ресуспендировали в 1 мл MHB.
Количество жизнеспособных клеток подсчитывали путем посева серийно разбавленных образцов в двойном повторе на чашки Петри с MHB способом капельного 10 мкл посева.
Лизис клеток представлен в виде логарифма уменьшения, рассчитанного по отношению к количеству клеток в момент начала воздействия антибиотиком.
Использовали относительные концентрации антибиотика по отношению к MIC соответствующих штаммов.
Количества клеток в момент начала воздействия антибиотиком представлены в таблице 3.
При краткосрочном воздействии 10 или 20 минут наблюдали меньший лизис при концентрациях ниже 128-кратных MIC.
При более длительных временах воздействия, концентрации, соответствующие 16-кратной MIC и выше, приводили к сходному максимуму лизиса фиг.
Данные результаты показывают, что логарифмические клетки P.
Активность левофлоксацина против клеток в стационарной фазе.
Методы Приготовление инокулята Штаммы выращивали аэробно в течение ночи в бульоне Mueller-Hinton MHB при 35°C всего 350 мл.
Истощенную среду получали после центрифугирования ночных культур и фильтрования супернатанта.
Ту же среду также использовали для получения антибиотика в различных концентрациях так же как в эксперименте 1.
Воздействие Концентрации антибиотика, время воздействия и определение количества жизнеспособных клеток были такими же, как в эксперименте 1.
Результаты Количества клеток в момент начала воздействия антибиотиком представлены в таблице 4.
Однако в случае с PAM 1032 наблюдали явный, зависимый от дозы лизис с максимумом лизиса 4 логарифмические единицы при концентрациях 64 MIC при кратковременном воздействии.
Увеличение времени воздействия не приводило к более высокой степени лизиса.
Однако требовались более низкие концентрации лекарственного средства, чтобы достигнуть такого же лизиса при более продолжительных воздействиях фиг.
Далее, авторы сравнивали возобновление роста PAM 1020 и PAM 1032 после обработки в течение либо 10, либо 160 минут левофлоксацином в различных концентрациях.
После соответствующих обработок клетки дважды промывали средой без антибиотика.
Результаты представлены на фиг.
Данные результаты показывают, что возобновление роста обоих штаммов наблюдали примерно в одинаковое время, обрабатывались ли клетки левофлоксацином в высоких концентрациях в течение 10 минут или 160 минут.
Данные результаты дополнительно свидетельствуют в пользу эффективности краткосрочной обработки левофлоксацином в высоких концентрациях.
Активность левофлоксацина против клеток, выращенных в условиях недостатка кислорода Методы Приготовление инокулята Ночные культуры выращивали аэробно в течение ночи в бульоне Mueller-Hinton и затем разводили 1:10000 в MBH, который заполнял ростовые колбы доверху.
Культуры выращивали без встряхивания до OD~0,3 при 37ºC.
За исключением пониженной аэрации, концентрация антибиотика, время воздействия и определение количеств жизнеспособных клеток были такими же, что и в экспериментах 1 и 2.
Результаты Количества клеток в момент начала читать больше антибиотиком представлены в таблице 5.
В случае PAM 1020, лизис, близкий к максимуму 4 логарифмические единицы против 4,5 логарифмических единиц, наблюдавшихся при нормальной аэрациибыл достигнут после воздействия левофлоксацином в наименьшей концентрации в течение самой кратковременной продолжительности 10 мин фиг.
В случае PAM 1032, зависимый от дозы лизис наблюдали при 10 минутах или 20 минутах воздействия, при этом самый высокий лизис наблюдали при концентрациях, соответствующих от 128 до 256-кратной MIC.
Несколько более сильный разница менее, чем на 1 логарифмическую единицу лизис наблюдали для более продолжительных интервалов экспозиции фиг.
Данные результаты показывают, что в условиях недостатка кислорода клетки, находящиеся в поздней логарифмической фазе роста, эффективно лизируются после кратковременного воздействия левофлоксацином в высоких концентрациях.
В соответствующие временные точки, по 10 мкл каждой обработанной культуры разбавляли в 100 раз в MHB для минимизации примеси левофлоксацина.
Количество жизнеспособных клеток подсчитывали путем посева на чашки Петри с MHB серийно разбавленных образцов способом капельного 10 мкл посева.
Лизис клеток представляли в виде процента исходного инокулята, выжившего после обработки левофлоксацином.
Результаты представлены на фигурах 8A и 8B.
Результаты Https://ugra.site/100/polyarizatsionniy-svetofiltr-bw-kaesemann-mrc-nano-pol-circ-77mm.html показывают, что хотя мокрота немного влияла на уровень лизиса левофлоксацином, все же наблюдали быстрый и экстенсивный вплоть до пяти порядков по величине лизис левофлоксацином в мокроте после кратковременной обработки при высоких концентрациях антибиотика.
Активность левофлоксацина против колониальных биопленок PAM1032 Методы Получение биопленок Колониальные биопленки выращивали на поликарбонатных мембранных фильтрах диаметр 25 мм; Poretics, Livermore, CAпомещенных на чашки Петри с MBH.
Бактерии инкубировали при 37°C в течение 48 часов зрелые биопленки.
Каждую пробирку инкубировали 10 минут и 80 минут.
Примерно за 5 мин до истечения времени инкубации пробирки энергично встряхивали A или обрабатывали ультразвуком и встряхивали B для отделения клеток.
Количество жизнеспособных клеток подсчитывали путем посева на чашки Петри с MHB серийно разбавленных образцов в двойном повторе способом капельного 10 мкл посева.
Результаты представлены на Фиг.
Результаты Данные показывают, что максимальный лизис ~2 логарифмические единицы достигается после 10 мин при самой низкой из испытанных концентрации левофлоксацина 128-кратная MIC.
по ссылке наблюдали дополнительного лизиса при более высокой концентрации левофлоксацина.
Эти данные показывают, что колониальные биопленки более устойчивы к лизису по сравнению с клетками в логарифмической и стационарной фазе.
Однако максимума наблюдаемой бактерицидной активности против биопленок 99% при данных условиях достигали после 10 мин воздействия левофлоксацином.
Модельное краткосрочное, быстрое аэрозольное введение, обеспечивающее воздействие высококонцентрированного лекарственного средства на фармакодинамической модели in vitro Фармакодинамические модели инфекции in vitro позволяют подвергать растущий бактериальный инокулят воздействию лекарственного средства в изменяющихся концентрациях, как это могло бы происходить in vivo.
Достоинством данного подхода является то, что профиль зависимости концентрации лекарственного средства в сыворотке от времени в организме человека можно симулировать in vitro в лаборатории для определения оптимального профиля воздействия то есть, дозы и интервала дозирования для лекарственного средства и намеченного патогена.
Следующий отчет описывает эксперименты, разработанные для определения C max и AUC, которые обеспечивают максимальные бактерицидные эффекты после аэрозольной дозы фторхинолона.
Материалы и методы Фармакодинамическая модель инфекции in vitro Фармакодинамическая модель in vitro состоит из центрального аналог «сывороточного» отсека и периферического «внесосудистого» отсека.
Периферические отсеки состоят из искусственных капиллярных единиц Unisyn, Hopkinton, МАсоединенных последовательно с центральным отсеком.
Каждая капиллярная единица имеет пучок малых полупроницаемых волокон с пределом удержания молекулярных размеров 10000 MW для того, чтобы обеспечить прохождение питательных веществ, но не бактерий.
Вся система размещается в инкубаторе сухого нагрева, настроенного на 37°C.
Как центральный, так и периферические отсеки заполняли бульоном Mueller-Hinton.
Каждый периферический отсек капиллярная единица и трубки содержал 23 мл ростовой среды.
Бактерии вносили внутрь периферической камеры модели и оставляли для роста на 2 часа перед первой «дозой» лекарственного средства.
Дозы лекарственного средства вводили в центральный отсек и перекачивали перистальтическим насосом к периферическим камерам.
Концентрации в модели уменьшали по закону исключения первого порядка период полувыведения разведением центрального отсека средой, не содержащей лекарственного средства, которую добавляли дополнительным перистальтическим насосом, настроенным на желаемую скорость клиренса.
Образцы 0,3 мл собирали из периферических отсеков через различные интервалы времени для определения концентраций лекарственного средства и бактерий.
Образцы собирали из периферических отсеков и анализировали на концентрации лекарственного средства с помощью ВЭЖХ.
Испытуемые штаммы бактерий Pseudomonas aeruginosa PAM 1032 и PAM больше информации />Приготовление инокулята Штаммы выращивали аэробно в течение ночи в бульоне Mueller-Hinton MHB при 35°C, пересевали в свежий MHB и повторно инкубировали при 35°C в течение 2 часов.
Из конечного разведения по 2,3 мл вводили в каждую периферическую камеру половолоконных биореакторов Unisyn, Hopkinton, МА.
Фармакокинетика Период полувыведения левофлоксацина настраивали так, чтобы он составил 10 мин, что эквивалентно наблюдаемому после аэрозольной доставки левофлоксацина в легочный отдел человека.
Бактерицидные эффекты этих двух режимов коррелировали с C max.
Более того, PAM 1582 демонстрировал исходное возобновление роста перед окончанием 2-х часового экспериментального окна.
Однако время достижения максимального эффекта составляет 45 минут.
Исходя из этих результатов, крайне высокие, но краткосрочные воздействия левофлоксацина приводят к быстрому и непрерывному бактериальному лизису как в колбе, так и на половолоконной модели.
Пример 2 - Определение аэрозольных свойств антибактериальных фторхинолонов.
Целью данных исследований являлось оценить возможность получения препарата и доставки путем распыления ряда фторхинолонов для лечения легочных бактериальных инфекций аэрозольным введением.
Оцениваемые фторхинолоны приведены в таблице 6.
Данные фторхинолоны были выбраны на основании их доступности, официального статуса и противомикробных свойств.
Все испытанные фторхинолоны либо в настоящее время разрешены к применению в Соединенных Штатах, либо были разрешены ранее, но позднее были запрещены из-за различных вредных реакций.
Кроме того, также оценивали некоторые фторхинолоны, применяемые в ветеринарии.
Среди патогенных бактерий, ответственных за инфекции дыхательных путей, наиболее невосприимчивыми к лечению фторхинолонами являются Pseudomonas aeruginosa Pa и метициллин-устойчивая Staphylococcus aureus MRSA.
Streptocossus pneumonia Spвероятно, является самым важным патогеном, ответственным за инфекции дыхательных путей, и множество сообщений указывают на высокую степень устойчивости к фторхинолонам у данных бактерий.
Ципрофлоксацин, левофлоксацин, гемифлоксацин и гатифлоксацин наиболее действенны против Pa, тогда как против MRSA - гемифлоксацин и моксифлоксацин.
Таблица 7 содержит список дополнительных фторхинолонов для потенциальной оценки.
Наиболее микробиологически интересными соединениями в списке являются клинафлоксацин и оламуфлоксацин, которые были сняты с производства из-за вредных реакций, и ситофлоксацин, который находится в фазе III клинических испытаний.
Фторхинолоны в данных двух таблицах представляют одно из множеств вариантов для выбора кандидата для аэрозольного фторхинолона.
Некоторые действенные фторхинолоны, такие как DX-619 и DW-286, находящиеся на ранних стадиях клинической разработки, вероятно, также могли бы представлять интерес для будущих исследований.
Специфические физико-химические учитываемые факторы для распыления включают растворимость в воде, вязкость и поверхностное натяжение.
Растворимость лекарственного средства в воде должна преимущественно быть достаточной, чтобы соответствовать или превышать минимальную дозирующую потребность.
Загружаемая концентрация лекарственного средства также влияет на время доставки.
Более длительные времена доставки могут быть коммерчески неприемлемыми или приводить к плохой приверженности к лечению у пациентов.
Хотя более длительные времена доставки могут в действительности изменять конфигурацию AUC, в качестве неограничивающего примера, приведу ссылку PARI eFlow было разработано для введения 4 мл водного левофлоксацина менее чем за 5 мин.
Более того, при применении столь эффективного устройства, высокие концентрации левофлоксацина позволят доставлять описанные здесь эффективные дозы в интервале времени, далее делающем возможным быстрое введение лекарственного средства в требуемых высоких концентрациях, необходимых для оптимальной фторхинолоновой терапии.
В случае фторхинолонов pH напрямую влияет на растворимость.
Как правило, растворимость значительно уменьшается при повышении pH в пределах от 1,5 до 6,5.
Поскольку pH также влияет на переносимость https://ugra.site/100/pla-prutok-sem-175-mm-biryuzoviy.html смотри нижеоптимальный выбор фторхинолона для доставки в легкие аэрозольным способом имеет в виду определенные уровни растворимости и pH.
На основании этих соображений, минимальная доза, находящаяся в данном терапевтически подходящем диапазоне, была предложена такая, которая составила, по меньшей мере, примерно 30-40 мг респираторно доставляемая доза RDD.
Однако скорость введения такими менее эффективными устройствами может быть недостаточной для достижения высоких локальных концентраций с коротким временем воздействия.
Подобные эффективные дозы также можно достигать введением левофлоксацина в виде сухого порошка, когда свойство быстрой растворимости 5 может позволить быстрое растворение, приводящее к желаемым концентрациям растворенного лекарственного средства.
Однако могут быть желательны и другие концентрации, либо изменения конфигурации AUC фторхинолонов.
Альтернативно, хотя растворимость в воде важна, имеет смысл предусмотреть препарат, использующий метод диспергирования или комплексообразования, чтобы сделать возможным распыление менее растворимых фторхинолонов.
К сожалению, более сложные препараты увеличивают как сложность, так и стоимость разработки лекарственного средства, а в случае струйных и ультразвуковых распылителей значительно снижают эффективность доставки и ограничивают возможность ввести другие графические элементы в конечный лекарственный продукт.
Вдобавок к растворимости лекарственного средства, в вибрационных ячеистых устройствах распыление также чувствительно к поверхностному натяжению лекарственного препарата.
В дополнение к факторам, влияющим на эффективность распыления, можно рассмотреть другие факторы, влияющие на переносимость и приверженность к лечению у пациентов.
В качестве неограничивающего примера, такие факторы могут включать осмоляльность, pH и вкус.
Осмоляльность влияет на острую переносимость в дыхательных путях и может быть оптимизирована для большинства лекарственных средств при составлении препаратов.
Аналогично, pH аэрозоля также привожу ссылку на переносимость, скорее только отрицательно, когда pH препарата меньше, чем 4,5.
По этой причине, поскольку pH вносит прямой вклад в растворимость фторхинолона, фторхинолоны, которым для растворимости необходим pH менее 4,5, видимо, являются плохо переносимыми.
Наконец, вкус фторхинолонов может влиять на приверженность к лечению пациента.
Как известно, фторхинолоны обычно обладают неприятным, иногда очень интенсивным вкусом.
Хотя и существуют доступные методы, маскирующие плохой вкус лекарственного средства, такие методы увеличивают сложность разработки и стоимость, а в случае фторхинолонов могут быть не полностью эффективными.
Таким образом, аналогично pH, вкус также можно принимать во внимание при выявлении подходящих для распыления фторхинолонов.
Получение и характеристика тестовых растворов Антибиотики были получены из одного из нескольких источников, представленных в таблице 8.
Источник не удовлетворяет требованиям.
Охарактеризован по GMP или в процентах API.
Перед дальнейшими операциями образцы инкубировали приблизительно 10 минут при комнатной температуре и перемешивании время от времени.
Вслед за периодом инкубации, растворы антибиотиков осматривали на предмет их внешнего вида, и результаты представлены в таблице 9.
Пять из проверенных фторхинолонов были растворимы на вид, и были либо бесцветны, либо желтоватого оттенка.
Восемь были на вид нерастворимы, являясь либо замутненными тонкодисперснымилибо опаковыми дисперсность от тонкой до средней плотностилибо мутными густая грубодисперсная суспензияи во всех случаях с видимым осадком.
Определяли pH этих исходных растворов, и он находился в пределах от 3,5 до 7,0.
Нерастворимые растворы титровали 1 н.
HCl до точки видимой растворимости и определяли pH солюбилизированных растворов.
В трех случаях, марбофлоксацина, спарфлоксацина и тосуфлоксацина, даже при pH 1,5 не удалось достигнуть растворимости, и дальнейшее добавление кислоты прекратили.
За исключением офлоксацина, pH этих титрованных растворов находился в пределах от 1,5 до 3,0.
НТ: Доведение pH не требуется.
После доведения pH и вслед за последующей инкубацией в течение 10 минут с перемешиванием время от времени, определяли конечный внешний вид растворов, непосредственно перед тестами на переносимость аэрозоля и его вкус.
Результаты представлены в таблице 10.
Оценка вкуса и переносимости Чтобы определить, насколько подходящими являются растворы фторхинолонов с точки зрения вкуса и переносимости, были проведены две оценки.
Первая, при тестировании на вкус, вкус порции 20 мкл испытуемого образца определял один здоровый доброволец, которому материал помещали непосредственно в центр передней части языка.
Вкус определяли по истечении 1 минуты.
Этот тест проводили как на приготовленных исходных растворах, так и на конечных растворах, после доведения pH.
Данные представлены в таблице 11.
Понижение pH обычно обладало эффектом усиления вкусовых свойств раствора.
Гатифлоксацин, гемифлоксацин, ципрофлоксацин, орбифлоксацин и тровафлоксацин при вкусовом тестировании были наименее приятными.
Из испытанных фторхинолонов левофлоксацин был единственным фторхинолоном, который был переносим, с точки зрения вкуса, при испытанных концентрациях.
Ломефлоксацин обладал умеренно сильным миндальным вкусом, и вкус был слегка неприятным.
Во втором тесте, переносимость и вкус малых аэрозольных образцов из аликвоты 0,5 мл испытуемого препарата определял один здоровый доброволец после распыления устройством PARI eFlow таблица 12.
В случае орбифлоксацина, марбофлоксацина и тровафлоксацина испытывали меньшие порции, ввиду ограниченной растворимости.
В калибровочном эксперименте ингалятор производил на выходе аэрозоль с VMD 4,1 микрон и с геометрическим стандартным отклонением GSD 1,64 микрон VMD.
В дополнение к этим измерениям, ингалятор производил долю тонких частиц FPDравную 54,9% процент испущенной дозы в виде частиц меньше 5 микрон.
Проверяли переносимость и вкус лекарственного средства в течение очень короткого периода введения и в течение периода, равного 10 минутам после введения.
посмотреть больше переносимости были следующих типов: i кашель, позыв к кашлю или чихание; ii раздражение, жжение или онемение в горле; ii раздражение или жидкие выделения в носовых протоках или глазах; iii раздражение, жжение или онемение в легких или одышка и iv головокружение, головная боль, тошнота или другие системные эффекты.
Марбофлоксацин, спарфлоксацин и тосуфлоксацин были слишком плохо растворимы, чтобы быть оцененными в этом тесте.
Для остальных испытанных фторхинолонов никаких эффектов непереносимости не наблюдалось ни во время, ни после аэрозольной экспозиции по категориям ii, iii или iv см.
Гатифлоксацин, моксифлоксацин, ципрофлоксацин, орбифлоксацин и пефлоксацин все вызывали кашель.
В случаях ципрофлоксацина и орбифлоксацина это могло быть связано с низким pH раствора.
Офлоксацин, ломефлоксацин и пефлоксацин обладали более различимым вкусом, чем левофлоксацин, что было также приемлемо во время краткого срока введения.
Итоги и выводы из вкусового теста фторхинолонов Из тринадцати проверенных в данном исследовании фторхинолонов, левофлоксацин обладал предпочтительными физико-химическими свойствами для аэрозольного введения и демонстрировал наилучшую острую переносимость из испытанных фторхинолонов таблица 13.
Также признано, что левофлоксацин обладает одним из лучших противомикробных профилей для респираторных патогенов и имеет наивысшую эффективность in vivo, сравнимую с ципрофлоксацином, для лечения инфекций Pseudomonas aeruginosa.
Офлоксацин является в 2 раза менее эффективным, чем левофлоксацин, а ломефлоксацин и пефлоксацин являются в 4 раза менее эффективными.
Более высокие концентрации данных антибиотиков обладают предпочтительной эффективностью и временем введения меньше 15 минут.
В отдельном исследовании, проведенном похожим образом, apologise, Зонт Spiegelburg not норфлоксацин, и обнаружили, что он обладает растворимостью, вкусом и профилем эффективности, очень похожими на таковые у гатифлоксацина, за исключением значительно меньшей активности против грамположительных патогенов.
Вкусовые испытания аэрозольных солевых препаратов левофлоксацина и гемифлоксацина.
На основании результатов вышеуказанных исследований, левофлоксацин и его рацемат, офлоксацин, а также гемифлоксацин и, в меньшей степени, гатифлоксацин и по этому сообщению, являются пригодными для аэрозольного введения при противомикробной обработке легких.
Для дальнейших испытаний свойств вкуса и острой переносимости позывы к кашлю и кашель левофлоксацина и гемифлоксацина получали несколько препаратов 5 различными органическими и неорганическими кислотами, и проверяли их способом, описанным ранее.
Испытанные препараты представлены в таблице 14.
Результаты представлены в таблицах 15 и 16.
Данные результаты демонстрируют, что препараты левофлоксацина на основе соляной кислоты, лимонной кислоты и аскорбиновой кислоты обладают превосходным вкусом и переносимостью, по сравнению с препаратами левофлоксацина на основе уксусной кислоты, молочной кислоты и винной кислоты.
Более того, данные препараты левофлоксацина обладают превосходным вкусом и переносимостью, по сравнению с аналогичными препаратами гемифлоксацина.
Относительно гемифлоксацина, препарат на основе лимонной кислоты обладал превосходным вкусом и переносимостью, по сравнению с препаратами гемофлоксацина на основе HCl и аскорбиновой кислоты, и при дальнейшем усовершенствовании препарата, мог бы быть использован для аэрозольного введения.
Испытания вкуса дополнительных аэрозольных препаратов левофлоксацина Для дальнейшего испытания систематическим образом свойств вкуса и переносимости дополнительных сочетаний наполнителей к левофлоксацину, получали и испытывали ряд препаратов.
Препараты приведены в таблице 17.
Они включали сахара, соли, подсластители и другие наполнители, полученные смешиванием левофлоксацина с водой, добавлением наполнителей, приведенных в таблице 17, и титрованием, при необходимости, до желательных pH разбавленной HCl.
Для данных исследований осмоляльность не оптимизировали.
Однако осмоляльность определяли осмометром Advanced РПИ-М 08-0431 100 шт Model 5 />Данное измерение, проведенное на образцах 250 мкл, основано на определении осмоляльности по понижению температуры замерзания.
Данные препараты испытывали, в общей сложности, на троих здоровых добровольцах в серии тестов A-G таким же образом, как описано выше, тщательно проверяемым, очным, полностью слепым способом.
Все тесты проводили полностью слепым образом.
Результаты тестов таблицы 19-25 приведены ниже.
Применяли следующую систему баллов таблица 18.
Тест A: Испытания вкусов подсластителей.
Соли двухвалентных металлов и поверхностно-активные вещества.
Данный тест включал подсластители, соли кальция и магния, а также поверхностно-активные вещества то есть глицерин и PS-80.
Как показано в таблице 17, препараты, содержащие указанные подсластители, обладали мягким горьким и металлическим вкусом.
Искусственные подсластители, по-видимому, придают горький вкус, который отличен от горечи, наблюдаемой в других случаях.
Наиболее важно, что препарат, содержащий CaCl 2, обладал наиболее улучшенным вкусом, по сравнению с контролем MgCl 2 в данных экспериментах не проверяли таблица 19.
Тест B: Испытания вкусов моно- и дисахаридов в присутствии хлорида кальция.
Все препараты, проверенные в данном эксперименте, являлись хорошо переносимыми и имели вкус лучше, чем контрольный образец.
Препараты, содержащие одновременно и соль кальция, и сахар, были лучше, чем содержащие что-либо в отдельности, что свидетельствует о том, что данные соединения улучшают вкус по разным механизмам.
Из данных препаратов наилучшим являлся 5% CaCl 2+7,5% глюкоза.
Следует заметить, что лактоза присутствует в концентрациях меньших, чем другие сахара таблица 20.
Тест C: Испытания вкусов моно- и дисахаридов в присутствии хлорида магния.
Как и указанные выше, все препараты, проверенные в данном эксперименте, были хорошо переносимы и имели вкус лучше, чем контрольный образец.
Препараты, содержащие соль магния и лактозу, по-видимому, были несколько лучше, чем содержащие что-либо в отдельности.
Данный эксперимент подтверждает, что сочетание солей двухвалентных металлов и простых сахаров являются эффективными для исправления вкуса таблица 21.
Тест D: Испытания вкусов моно- и дисахаридов в присутствии сульфата магния.
Как и в случаях с хлоридами кальция и магния, препараты, содержащие сульфат магния и глюкозу, сахарозу или лактозу, обладали лучшим вкусом, чем контрольный образец.
Данный эксперимент повторно подтверждает, что сочетание солей двухвалентных металлов и простых сахаров маскирует вкус таблица 22.
Тест E: Испытания вкусов солей двухвалентных металлов в присутствии глюкозы при низких и высоких pH.
Небольшие, но значимые исправления вкусов были отмечены при более высоких pH таблица 23.
Испытания вкусов моно- и дисахаридов.
Все препараты, проверенные в данном эксперименте, были хорошо переносимы и обладали лучшим вкусом, чем контрольный образец.
Все три сахара при 5% были лучше контроля, лактоза при 2,5% обладала вкусом лучшим, чем у контроля, но не настолько хорошим, как при 5%.
Данный эксперимент вновь подтверждает, что простые сахара маскируют вкус таблица 24.
Вкус и переносимость препаратов левофлоксацина с CaCl 2 в присутствии лактозы.
В данном эксперименте левофлоксацин сочетали с хлоридом кальция и лактозой в различных концентрациях таблица 25.
Как отмечено в данной серии экспериментов, все препараты, содержащие соли двухвалентных металлов и сахар были более совершенны в отношении вкуса и переносимости по сравнению с контрольным препаратом.
Наиболее важно, что 5% хлорид кальция или 2,5% хлорид кальция в присутствии 5% лактозы были наиболее эффективными для снижения горечи левофлоксацина.
Дальнейшее снижение концентраций этих наполнителей было менее эффективным.
Пример 3 - Характеристики аэрозольного левофлоксацина в струйном распылителе PARI LC Plus.
Следующие исследования описывают возможность аэрозольной доставки левофлоксацина при введении его пациенту с помощью струйного распылителя.
Для выполнения данной задачи получали простой препарат левофлоксацина, и аэрозоль характеризовали в струйном распылителе.
Результаты данных исследований приведены ниже в кратком изложении.
Испускаемую дозу, распределение размеров частиц и фракцию тонких частиц измеряли каскадным сжатием, используя импактор Марпл-Миллера.
Вышеуказанные параметры использовали для оценки производительности in vitro аэрозольных лекарственных средств.
Определить распределение размеров частиц и оценить количество лекарственного средства, которое способен вдохнуть пациент вдыхаемая фракция.
Вторичной целью являлась оценка испускаемой дозы, которая представляет собой количество левофлоксацина, выходящего из распылителя.
Препарат составлен, исходя из максимальной растворимости, позволяющей получить 300 мг дозу в 6 мл при нейтральном pH.
В воздушно-струйный opinion Кофеварка рожковая Expobar MONROC PULSER 2GR opinion PARI LC Plus с компрессором ProNeb добавляли 5,5 мл препарата левофлоксацина.
Стакан распылителя содержал в общей сложности 302 мг левофлоксацина.
Любое количество препарата, оставшегося в распылителе после аэрозолизации в стакане и загубникетакже оценивали количественно.
Результаты Как показано в таблице 26, общее среднее количество, извлеченное после MMI экспериментов, составило 170,2 мг.
Ожидаемый извлечение составляло 302 мг.
Это соответствует общему извлечению ~57%, что не соответствует общепринятым спецификациям для исследований с помощью импакторов 85% - 115% общего извлечения.
Было обнаружено, что данное различие происходит из-за неспецифического налипания левофлоксацина на распылительное устройство LC Plus.
Средний процент лекарственного средства, выпускаемого из распылителя в виде тонких частиц, составлял ~72%.
Таким образом, вдыхаемая испущенная доза составляла 89,7 мг.
Предполагая, что ~50% не вдыхается во время обычного перемежающегося дыхания, всего ~40 мг откладывается в легких из 300 мг дозы.
Однако, принимая во внимание медленные времена введения для данного устройства, конкуренция с клиренсом легких скорее будет препятствовать накоплению достаточного количества левофлоксацина, соответствующего требованию минимальной концентрации для дозировки по принципу «быстрое введение, высокая концентрация», которая требуется для максимальной противомикробной активности фторхинолонов и предотвращения устойчивости.
Пример 4 - Животные модели и оценка фторхинолонов и препаратов фторхинолонов.
Образцы крови забирали через различные интервалы времени в течение 3 часов для определения фармакокинетических параметров плазмы.
Две крысы забивали через 0,5, 1,5 и 3 часа после введения дозы для определения уровней в легких, бронхо-альвеолярном лаваже BALи жидкости эпителиальной выстилки ELF.
Концентрации в плазме и тканях определяли способом ВЭЖХ, а затем данные компоновали с помощью программы WinNonlin.
Данные представлены в таблице 27.
Мышей забивали через 1 и 4 часа после обработки, удаляли их легкие, гомогенизировали, и помещали на чашки Петри для подсчета колоний.
Данные приведены в таблице 28.
В фармакокинетических исследованиях на крысах, аэрозольное введение фторхинолонов приводит к повышенным ELF AUC в промежутке от 0,5 до 3 часов для всех испытанных фторхинолонов, а также тобрамицина, свидетельствуя о том, что аэрозольный способ введения обладает повышенной эффективностью против легочных инфекций.
В мышиных моделях легочных инфекций была подтверждена повышенная эффективность, предполагаемая, исходя из фармакокинетических исследований крыс.
Пример 5 - Характеристика аэрозольного левофлоксацина в распылителе PARI eFIow.

Комментарии 13

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *